质量风险管理(1)

质量风险管理刘智勇主要内容风险管理的基本概念风险管理活动的开展几种常用的风险管理工具介绍风险管理在药品GMP认证管理中的应用生产企业风险等级评定模型的建立风险管理在技术审评中的应用基于风险管理的认证现场检查模式示例质量风险管理药品GMP（2010年修订）第二章质量管理/第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。定义风险ICHQ9风险是伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体可能性：危害/伤害的可能性（频率）—P严重性：危害/伤害的后果的严重程度—S可检测性—D个人风险是对预期损失的认知和感性的反应风险通常基于事件的条件概率的预期值受我们对于事件的认知能力的限制（从已发生的事件中获得经验）定义伤害对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫……化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的……物理性：杂质、性状……品质：规格、装量、产品标识……定义质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程风险管理如何开展阶段1：识别出风险要素确定要开展评估的对象若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行逐级评估系统地利用信息确认潜在的危害来源利用一些简单的管理工具进行分析需要对研究的对象足够的熟悉——可以借助一个团队来完成8分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒混合过筛过筛Air空气Scale9片剂硬度因果关系图质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）操作者温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度粉碎时间温度气流振荡周期过筛速度筛规格孔径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训方法取样其它料斗相对湿度起始物料制粒压片设施因素包衣干燥粉碎分析片子硬度阶段2:风险评价HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险风险及可测性的相关性基于可能性、严重性&可测性（PSD）评估风险水平风险=可能性×严重性×可测性定性系统RPR（riskpriorityranking）定性方式采用高、中、低描述综合的描述性评价，带有些直觉因素定量系统RPN（riskprioritynumber）用数值范围表示高、中、低等级的风险定性系统RPRP危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险矩阵图高中危害发生的可能性(F)危害严重性(S)低中高高低中高低低中低中高定性风险优先等级风险类别等级低中高严重性非严重后果轻微GMP/MA（上市许可）违规对患者无不良影响后果严重程度中等严重GMP/MA违规可能对患者造成不良影响后果严重非常重大的GMP/MA违规可能对患者造成伤害发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性通过一个或多个有效地检测手段（系统），或者在后续的控制程序中，发生的危害全部都能被发现通过一个控制手段（或者检测系统）可以被发现，但不可能100%地被发现缺乏系统的检测手段，但仍旧有可能会被偶然发现，或者根本不可能被发现定量分级（RPN）用数值范围表示高、中、低等级的风险严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10为最严重，1为没有影响；事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。如果为10，则表示几乎肯定要发生，1则表示事件发生的几率极低。可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。RPN=S×P×D测量范围1—10RPN风险等级严重性×发生的可能性×可测性≤70低71—99中≥100高风险控制执行风险管理决定的措施风险降低风险接受风险降低风险超过了某个特定（可接受）水平可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行动改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一部分。通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估过程中对风险中任何可能的改变进行辨识和评价风险接受是一个接受剩余风险的主动决定对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险但应应用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险降低到了可接受的水平这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情况具体判定风险评审和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也应定期进行评定评判风险管理决策的科学性、适应性和收益性对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验评审频率应该取决于风险水平风险评审可能包括对风险接受决策的重新考虑风险沟通决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通沟通有可能包括下列相关方例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或药监系统内部等沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进行风险沟通在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指南来进行质量风险管理沟通启动风险管理过程风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受事件评审质量风险管理程序的输出/结果风险管理工具风险沟通风险评估风险评审不接受风险控制常用的风险管理工具基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具FMEA应用分析流程FMEA是一组系列化的活动，包括：找出产品、过程中潜在的失效模式；评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；分析失效发生的原因及其发生的可能性；评估失效发生时的难检度；根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目；制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；跟踪、验证确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性召集相关人员，分析可能发生的失效模式分析失效发生时可能的影响，评估影响的严重度（S）分析失效发生的原因，评定其发生率（P）根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）对风险等级进行评定根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人跟踪验证所采取的措施的有效性经验总结、成果交流FMEA分析流程FMEA分析记录表格产品/过程功能/品质特性要求潜在失效模式可能影响效应严重性失效模式的可能原因发生可能性现有控制/检测手段可发现性风险等级风险认可建议措施采取措施后的等级严重度发生可能性可发现性风险等级事故分析树（FTA）介绍FTA工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障）的一种方法这个工具每次只能评价一个系统（或子系统）失效但是能通过确定因果链将多种失效原因结合起来其结果以失效模式树的形式表达出来在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符（AND、OR等）描述FTA用于建立起通向失效根本原因的路径判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多种因素的影响是一个有效的工具FTA的输出包括对失效模式的一种直观的表述FTA编制程序及分析程序熟悉系统调查事故确定顶上事件确定目标调查原因事件画出事故树定性分析风险降低风险接受画出流程图和布置图在过去事故实例、有关事故统计基础上，尽量广泛地调查所能预想到的事故确定我们所要分析的对象事件从顶上事件起进行演绎分析，一级一级地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照其逻辑关系，画出事故树根据事故树结构进行化简，求出最小割集和最小径集，确定各基本事件的结构重要度排序事故树示例顶事件TM1M2M3M4M5M6x1x3x4x5x6x7x8x6X2G1G2G3G6G5G4危害分析和关键控制点（HACCP）介绍危害分析和关键控制点（HazardAnalysisandCriticalControlPoint，HACCP）是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法HACCP是结构化的方法，它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果HACCP分析流程为各ccp确定关键限度建立系统以监控关键控制点（CCP）建立所要采用的整改措施建立证实HACCP有效实施的系统建立记录保存系统确定工艺中每个步骤的预防措施确定要研究的对象绘制流程图列出所有潜在危害进行危害分析确定关键控制点ccpsHACCP分析示例风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高中低高中低高中低高中低高中低无菌分装系统风险管理在药品GMP认证管理中的应用目的：建立科学的检查管理模式和评估方法要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较为科学、全面的评估，仅仅依靠一次药品GMP认证现场检查是远远不够的监管的资源配备企业的认证过程的精心准备，受检时的状态与实际的管理状态会存在一定的差异风险管理在药品GMP认证管理中的应用认证跟踪检查监督和促进企业保持良好的质量管理水平如何更精准的选取检查对象在检查过程中如何能够快速、准确地找到检查切入点风险管理为我们提供了一种解决问题的思路风险管理在药品GMP认证管理中的应用对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖元素足够多的、更为深入的检查建立科学的对药品生产企业进行风险等级评定的方法要建立一种模型，对药品生产企业按照风险高低进行等级评定低级别的企业只需采取对其年度质量回顾进行审核或者仅进行低频次地、仅检查关键项目的检查即可生产企业风险等级评定模型的建立风险因子可能会覆盖以下方面产品因素过程因素人文因素（理念、价值、品牌、效益、规模、诚信等）环境因素（企业机构重组、历次官方检查情况、召回、不良反应或重大质量事故）遴选风险因子设置风险因子权重筛选统计学方法建立初始模型模型验证修正并确定模型风险管理在认证技术审评中的应用举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究GMP第二十一条规定生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证共线生产潜在哪些风险，如何降低？工艺控制流程与危害分析图设备取样点选择表面积计算确定参照物质（待检物）与合格标准选定参照物质清洁溶剂残留检验方法方法开发验证CCP生产过程防护（除尘等）激素（抗肿瘤）产品生产清场确定清洁SOP普通产品生产生产过程防护（除尘等）CCPCCP清洁验证清洁SOP拟订