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质量风险管理质量风险管理DH2011-05-25HNDH2011-05-25HNDH2011-05-25HNDH2011-05-25HN--------偏差的调查和处理内容内容•药品质量体系的进步ICHQ8+Q9+Q10ICHQ8+Q9+Q10ICHQ8+Q9+Q10ICHQ8+Q9+Q10•质量风险管理在研发、设计、生产中的重要地位与作用•偏差////不合格调查示例讨论FDAFDAFDAFDAFDAFDAFDAFDA的的2121212121212121世纪倡议世纪倡议质量风险管理及质量源自设计产生的背景：•制药行业面临新的挑战，FDAFDAFDAFDA认为，沿cGMPcGMPcGMPcGMP向前，已到了一个新的分水岭：保持现状；或走改革及创新之路。•FDAFDAFDAFDA在21212121世纪倡议中的重心：–努力探索，以便““““将质量风险管理有机地整合到现行的管理体系中去””””；鼓励采用首创的生产工艺。–采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪费，降低质量风险，确保用药安全。药品质量体系的进步药品质量体系的进步实施实施GMPGMPGMPGMPGMPGMPGMPGMP的难点就像。。。的难点就像。。。如何消除短板，克服薄弱环节…………????????理念？？理念：质量源于设计；设计和改造须以工艺为中心GMGMGMGMPPPP研发临床我们到底有什么不足处…………????????工艺放大工艺验证稳定生产我们来考虑与药品安全、有效性的环节--------FocusonQ8/Q9/Q10FocusonQ8/Q9/Q10FocusonQ8/Q9/Q10FocusonQ8/Q9/Q10安全有效风险管理的目标产品质量控制策略风险控制控制参工艺数持续改进工艺历史回顾风险回顾审核投放生产工艺放大及技术转移原辅料设计空间产品////初步知识风险评估风险评估工艺设计空间了解工艺QRMQualityRiskManagementQRMQualityRiskManagementQRMQualityRiskManagementQRMQualityRiskManagement工艺开发产品开发质量风险管理在研发质量风险管理在研发////////生产的作用生产的作用质量风险管理贯穿全过程设计空间监控参数////质量特性采用工艺分析技术/PAT/PAT/PAT/PAT输入的工艺参数输入物料产品((((或中间体))))产品可变性降低可变性波动因素降低产品质量波动的因素降低产品质量波动的因素工艺((((或工艺步骤))))造成波动的因素--------物料--------工艺参数、设计有适当的设计++++控制物料++++工艺====控制了质量采用工艺分析技术来降低风险采用工艺分析技术来降低风险设计VVVVTTTT什么是什么是DesignSpaceDesignSpaceDesignSpaceDesignSpaceDesignSpaceDesignSpaceDesignSpaceDesignSpace？？•通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数及参数范围的总称。•示例：流化床干燥中，风速及温度相关性–VVVV为风速；TTTT为温度，三线所围的范围即是设计空间。设计空间设计空间？设计空间？????????不合格限QualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesignQualitybyDesign•QbDQbDQbDQbD=QualitybyDesign==QualitybyDesign==QualitybyDesign==QualitybyDesign=质量源于设计•据统计，70%70%70%70%药品质量问题是工艺开发的缺陷•ICHQ8ICHQ8ICHQ8ICHQ8强调通过设计来实现并保证产品质量•它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到：–厂房设计–设备选型–调试及工艺验证–根据监控结果及反馈信息，持续改进质量源于设计的概念质量源于设计的概念药品质量体系及其组成药品质量体系及其组成•完整的QbDQbDQbDQbD规范包括•ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ8:PharmaceuticalDevelopment•ICHQ9:QualityRiskManagementICHQ9:QualityRiskManagementICHQ9:QualityRiskManagementICHQ9:QualityRiskManagement•ICHQ10ICHQ10ICHQ10ICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPharmaceuticalQualitySystemPharmaceuticalQualitySystemPharmaceuticalQualitySystem•PAT:ProcessAnalyticalTechnologyPAT:ProcessAnalyticalTechnologyPAT:ProcessAnalyticalTechnologyPAT:ProcessAnalyticalTechnology内容颁布时间备注ICHQ8ICHQ8ICHQ8ICHQ8（R1R1R1R1）2008200820082008，11111111STEP5STEP5STEP5STEP5ICHQ9ICHQ9ICHQ9ICHQ92005200520052005，11111111STEP5STEP5STEP5STEP5ICHQ10ICHQ10ICHQ10ICHQ102008200820082008，06060606STEP5STEP5STEP5STEP5PAT-PAT-PAT-PAT-工艺分析术2004200420042004，09090909FDAFDAFDAFDA药品的开发质量风险管理药品质量体系工艺分析技术ICHICHICHICHICHICHICHICH倡导的药品质量系统倡导的药品质量系统关键点：在于每个系统正常、协调地运行！监管质量系统ICH/non-ICHICH/non-ICHICH/non-ICHICH/non-ICH课题包括上报材料，系统回顾总结和检查药品质量体系Q10Q10Q10Q10ICHQ10ICHQ10ICHQ10ICHQ102008200820082008年6666月进入第五步质量风险管理Q9Q9Q9Q9ICHQ9ICHQ9ICHQ9ICHQ92005200520052005年11111111月进入第五步药品研发Q8Q8Q8Q8（R1R1R1R1）（产品和工艺知识）ICHQ8(R1)ICHQ8(R1)ICHQ8(R1)ICHQ8(R1)2008200820082008年11111111月进入第五步质量风险管理质量风险管理-Q9-Q9-Q9-Q9-Q9-Q9-Q9-Q9•Q9=Q9=Q9=Q9=质量风险管理(QRM)(QRM)(QRM)(QRM)–以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全–有充分依据，凭数据说话；合理支配资源////杜绝浪费–决定：有科学依据•包括的内容::::–设计////工艺////物料////设施–生产–储运ProcessProcessProcessProcessMaterialMaterialMaterialMaterialFacilityFacilityFacilityFacilityManufacturingManufacturingManufacturingManufacturingDistributionDistributionDistributionDistributionPatientPatientPatientPatientDesignDesignDesignDesignOpportunitiestoimpactOpportunitiestoimpactOpportunitiestoimpactOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskRiskusingqualityriskRiskusingqualityriskRiskusingqualityriskmanagementmanagementmanagementmanagementQ10Q10Q10Q10Q10Q10Q10Q10的要点的要点•Q10=Q10=Q10=Q10=药品质量体系•建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的全面体系•它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要素：–工艺性能和产品质量监控系统–纠正措施和预防措施系统（CAPACAPACAPACAPA）–变更管理系统–工艺性能和产品质量回顾审核•药品质量体系的持续改进质量体系各组成的相关性质量体系各组成的相关性掌握风险////控制风险创新++++持续改进最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计药品开发Q8Q8Q8Q8质量风险管理Q9Q9Q9Q9药品质量体系Q10Q10Q10Q10改进产品生命周期工艺持续改进产品生命周期工艺持续改进药品生命周期–理念要更新–研发////仿制////设计–放大生产–工艺验证–常规生产–持续改进设计确认监控评估产品生产品生命周期命周期持续改进质量风险与工艺知识的相关性质量风险与工艺知识的相关性对工艺的了解化学/生产/控制的法规监管CGMPCGMPCGMPCGMP的监管企业的质量系统注册后持续变更风险对工艺了解化学/生产/控制的法规监管CGMPCGMPCGMPCGMP的监管企业的质量系统注册后的变更工艺及法规的风险对工艺了解CMCCMCCMCCMC法规监管CGMPCGMPCGMPCGMP的监管企业的质量系统持续改进风险有明确的法规来判断风险吗？应对风险进行评估？有明确规定时““““不作风险管理””””不需要风险评估((((按规定办，无灵活性))))按规程办((((如：标准操作规程))))记录结果、决定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,2005BasedonK.Connelly,AstraZeneca,2005BasedonK.Connelly,AstraZeneca,2005BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.1.1.1.你有哪些影响质量的风险????2.2.2.2.出现风险概率有多大？3.3.3.3.有什么后果////？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够““““非正式的风险管理””””开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目))))选择一种风险管理的工具((((如适当，可选e.g.ICHQ9e.g.ICHQ9e.g.ICHQ9e.g.ICHQ9附件1)1)1)1)不能““““正式的风险管理””””实施质量风险管理过程做好各步骤的记录质量风险管理的基本程序质量风险管理的基本程序通过风险管理寻找原因和对策通过风险管理寻找原因和对策风险管理需考虑的三个问题风险管理需考虑的三个问题1.1.1.1.你有哪些影响质量的风险????2.2.2.2.出现风险概率有多大？3.3.3.3.有什么后果？不良设计导致70%70%70%70%的缺陷有偏差时，你应当去查：•设计，十分重要•原辅包装材料•工艺过程QRMQRMQRMQRMQRMQRMQRMQRM的二大原则的二大原则质量风险管理的二大原则：质量风险的评估应以科学知识和生产经验为基础并最终都应和保护患者相关联质量风险管理过程的质量风险管理过程的投入投入水平、形式及文件化程度水平、形式及文件化程度应应与风险的水平相适应与风险的水平相适应注射用水不合格原因调查注射用水不合格原因调查排放清洁瓶排放喷淋管3333喷淋管4444喷淋管5555纯化水待清洁瓶喷淋管2222喷淋管1111注射用