质量风险管理

质量风险管理QRM201011提纲背景概念应用背景近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众健康的影响社会对药品安全有效的质量要求不断提高制药科学和生产技术的快速发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式背景质量风险管理医疗器械行业ISO14971《医疗器械生产企业风险管理》，2000发布，2007年修订食品行业ISO22000（HACCP《食品安全管理体系（关键控制点）》，2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业不系统，不协调我们可能正在不自觉地使用QRM在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。背景FDA2002年8月，发布《21世纪cGMP——一种基于风险的方法》首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”2006.6.2，发布工业指南Q9《质量风险管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力鼓励制药企业采用最新科研技术成果鼓励制药企业应用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用鼓励采用优化的GMP检查模式根据风险水平调节监管的强度确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展背景EMEA欧洲药品评价局2006.1.19发布ICH-Q9《质量风险管理》2008.2.12发布新版GMP附录20《质量风险管理》“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。在实际检查工作中，。背景我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。存在问题从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识没有全面整合到现有质量体系中对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要不能持之以恒理念的变化注意新方法传统方法“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法总体上“设计产生质量”，控制工艺参数控制产品质量管理着重于关键要素的控制，提倡质量的持续改进事后的行动，如抽样、检验、工艺验证质量法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，不鼓励改进和创新系统要求交流工艺数据以帮助理解法规的检查需要对工艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进注重法规的符合性，任何变化需事先批准法规质量风险管理(QRM)药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理（QRM）一种行为一种科学活动一种方法质量文化的一部分质量体系的一个要素cGMP的基础以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应用以保护公众利益为根本目的安全、有效、可获得性以科学为基础资源投入与风险级别相适应通过公开透明的决策过程建立信任可能性严重性风险的集合体。严重性及危害的发生的可能性风险：危害可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。可测性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability低可测性高风险高可测性低风险发现风险的可能性，手段和方法敏感性风险=可能性X严重性X可测性R=PXSXD可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理（QRM）开发生产发运患者好的风险管理能确保产（药）品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。R=PxSxD风险评估什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。历史数据、理论分析、意见、风险涉众可检测性用数据说话使用统计方法注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定是/否风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？将风险降低到一个可以接受的水平，包括对降低或接受风险做出决策。法定及内部的义务现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通•定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息•在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通•恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果•沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行•使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上•适当地交换或分享信息•些时候是正式的•一些时候是非正式的•改善思维与沟通方式•增加透明度风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外风险回顾•利用计划的与非计划的事件•贯彻一个机制来审核或监控事件•如果可能重新考虑接受风险的决定质量风险管理的潜在应用在全面质量管理中的应用文件对法规的展望和现行解释进行回顾性审查，确定制订SOP等文件的需求和内容。培训和教育根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和后续培训课程的适当性。对培训的有效性和适当性进行定期评估，确定培训需求和内容。对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，确保人员能可靠地完成操作，并不给产品质量造成不良影响。在全面质量管理中的应用质量缺陷对可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、超标结果等进行调查，确定潜在的质量影响和原因，制定整改措施。促进风险沟通，在处理重大缺陷产品召回中和监管机构合作确定适当的措施。定期回顾在产品质量回顾中，对数据的趋势进行选择、评估和分析。对监测数据进行分析，评估是否需要进行再验证或改变取样方法。在全面质量管理中的应用审计和现场检查根据以下因素，确定审计频率和范围，制订检查计划，确定后续管理的必要性：现有法规的要求企业或生产设施总体的达标状态及历史企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性生产地点的复杂性生产工艺的复杂性产品复杂性及其对使用者的重要性质量缺陷数量及严重性，如发生召回的情况以前的审计或现场检查的结果建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更某一产品的生产经验官方检定实验室的检测结果在全面质量管理中的应用变更管理和控制根据研发和生产中积累的知识和资料进行变更管理。评价变更对最终产品的有效性和适用性的影响。评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。确定变更实施前采取的措施是否适当，如补充试验、确认、验证或与监管人员的沟通。确定变更对验证状态的影响，评估再验证的频率、内容、程度和范围。在药品研发中的应用对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现产品的预期性能。在产品设计和工艺设计时，提高对产品性能的了解，如在更宽的范围内，对物料属性、工艺选项和工艺参数的了解。（包括配方和生产工艺的变化、非预期结果的实验）。评估原料、溶剂、起始原料、赋形剂、包装材料的关键属性。制定适当的质量标准，识别关键工艺参数，建立工艺控制。为降低质量特性的波动，减少产品和材料的缺陷，减少生产过程中的缺陷。评价工艺放大和技术转移时进行增补试验（如生物等效性、稳定性）的必要性。运用“设计空间”的概念。在厂房、设备和公用设施中的应用设施/设备的设计在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，如：物料和人员的通道；最大限度地降低污染；虫害控制措施；防止混淆和差错；开放或封闭式设备；采用洁净室或隔离系统；专用或隔离。设备和容器接触产品部分（如不锈钢等级、垫圈、润滑剂）的材质选择。选择合适的公用设施（如蒸汽、能源、压缩空气、供热、空调净化系统、水系统）。确定相关设备的预防性维护（如必要的备件）。在厂房、设备和公用设施中的应用厂房的清洁、消毒保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定适当的工作服、卫生要求）。保护环境（如人员、潜在的交叉污染），避免其受到所生产的产品的危害。厂房/设备/设施的验证确定验证的范围和程度（包括适当的校验方法）。计量校验/预防性维护制定适当的计量校验和维护计划。在厂房、设备和公用设施中的应用设备的清洁和环境控制根据预定的用途（如多用或专用、单批生产或连续生产），确定清洁的频率和范围，确定环境监测的频率。确定清洁验证的可接受标准。计算机系统和计算机控制的设备选择硬件和软件（如模块、结构、公差范围）。确定验证范围，如识别/确定关键操作对数、需求和设计的选择、编码审核、检测方法和检测范围、电子记录和签名的可靠性。在物料管理中的应用供应商和委托生产对供应商和委托生产厂进行全面评估（如质量审计、质量协议）。起始材料评估起始材料变化的和可能的质量风险（如使用年限、合成途径）。物料的使用确定是否可以使用待检中的物料（如用于下一步生产）。确定是否可以进行返工、再制或使用退回的物料。在物料管理中的应用储存、物流和发运条件评估储运条