质量风险管理与药品检查

CCD药品认证管理中心质量风险管理与药品检查孙京林药品认证管理中心质量风险管理质量风险管理与药品检查药品认证管理中心产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致药品GMP（2010年修订）第十四章附则三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。产品（药品）质量药品认证管理中心质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药品认证管理中心药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)药品认证管理中心质量风险管理开发生产发运患者好的风险管理能确保产（药）品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:药品认证管理中心危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。药品认证管理中心风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。药品认证管理中心可能性严重性阶段1:风险要素药品认证管理中心可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段药品认证管理中心阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通药品认证管理中心风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。药品认证管理中心风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估药品认证管理中心风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制药品认证管理中心风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通药品认证管理中心风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾药品认证管理中心风险回顾风险事件质量风险管理程序应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外风险回顾药品认证管理中心基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具药品认证管理中心RiskSystemCritical-inspectFindingsPS-D基于质量风险管理的检查检查结果风险-可测性系统关键检查发现的缺陷药品认证管理中心案例:乙脑灭活疫苗灭活过程RiskSystemidentifiedCriticaltoinspectPS-DQC灭活检测活病毒&灭活病毒的相互隔离√√√EMP√X发现的缺陷风险系统确认检查重点药品认证管理中心PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产1生产2库房QA动物设施案例:乙脑灭活疫苗检查结果药品认证管理中心确定高风险和会对风险造成影响的系统运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）药品认证管理中心主要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查药品认证管理中心主要目标和次要目标主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等药品认证管理中心高风险一般缺陷关键缺陷中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风险管理的检查药品认证管理中心一般缺陷公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂修改行为，自检时未指出问题；没有与修改相关培训的记录；检查人员无经验并且最终QA接受了此类不当行为关键缺陷伪造批记录（BPR）或A、B级区的趋势分析一般缺陷例:一次，在WFI取样记录中涂改项目主要目标次要目标基于质量风险管理的检查药品认证管理中心•子系统•子系统•子系统•子系统系统I系统II系统IV系统III系统的定义:•一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能药品认证管理中心例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装EMPX药品认证管理中心确定子系统•系统举例:•洁净室的消毒•消毒剂的验证和挑战试验•消毒剂的相容性•轮换使用消毒剂•消毒剂配制的SOPs•消毒剂高压灭菌•消毒剂使用频率•消毒剂的记录•消毒程序的培训•消毒剂供应商的评估•监测－环境监测药品认证管理中心例：确定无菌分装的子系统子系统系统X无菌分装EMP药品认证管理中心子系统风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定药品认证管理中心例：无菌分装系统系统和评级系统和风险评级X无菌分装EMP药品认证管理中心应用质量风险管理的理念进行检查准备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高中低高中低高中低高中低高中低无菌分装系统药品认证管理中心对子系统的元素进行分级消毒剂验证&挑战性试验元素风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L药品认证管理中心•例：用天平称量化学试剂•校验及有效期•验证（确认）及有效期•使用前的确认•用标准砝码确认砝码—合格•天平使用记录•操作人员怎样使用天平的培训记录•确认天平的称量范围和称重重量•天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素子系统的元素药品认证管理中心例：其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√药品认证管理中心定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性药品认证管理中心定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险RPN测量范围1-100-1000严重性x发生的可能性x可测性RPN范围药品认证管理中心RPN:风险优先数量等级判定RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作RPN测量范围1-1070严重性x发生的可能性x可测性71-99100RPN范围药品认证管理中心危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁=每小时大于1次→8-10-较小的频率=每小时少于1次→4-7-不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险-对关键区域进行歇的人工检测→8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定药品认证管理中心西林瓶冻干后扎盖的风险评估目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。药品认证管理中心按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终扎盖胶塞清洗，加铝盖并灭菌西林瓶清洗并灭菌现场接受胶塞，西林瓶和铝盖进入质量单元铝盖存放和处理(非---A级)打开冻干机移走托盘并转运扎盖100%物检结束药品认证管理中心工艺描述(1)冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终扎盖的阶段手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的扎盖进瓶区在进料口没有探测胶塞升起的设备扎盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在扎盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。药品认证管理中心工艺描述(2)完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认培养基灌装，包括在胶塞和扎盖步骤之间允许的持续时间西林瓶加塞和扎盖后要100%进行物理外观检查药品认证管理中心风险评估确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)药品认证管理中心西林瓶冻干后扎盖工艺的风险评价实例三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«RPR»一栏中，并决定是否接受风险(不包含降低风险)填写在«riskaccepted»一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低药品认证管理中心风险评估模型基于….采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.危害性2.发生的