临床药理学笔记

-1-0临床药理学笔记——2012级临床五年五班整理绪论及临床药物代谢动力学1.临床药理学：是一门研究药物与人体相互作用及其规律的新兴学科，是药理学科的分支。2.药物代谢动力学：应用动力学原理与数学模型，定量的研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律。▲3.消除半衰期：消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间，可以表示药物在体内消除速度。▲4.Vd：（表观分布容积）体内药物分布达到平衡时，按血药浓度来推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。▲5.AUC：（血药浓度—时间曲线下面积）以血浆药物浓度为纵坐标，以相应时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度—时间曲线，坐标轴与血药浓度—时间曲线之间所围成的面积称血药浓度—时间曲线下面积。间接反映药物被吸收到体内的总量。▲6.CSS：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）。一般给药后4~5个半衰期到达稳态。▲7.生物利用度bioavailability：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。▲8.生物等效性（bioequivalence，ＢＥ）：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，使用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。▲9.给某病人静脉注射头孢氨苄1.0g，立即测血药浓度为100mg/L，4h后为10mg/L，假设该药体内过程符合一室模型，按一级动力学消除，其中60%药物以原形从肾脏排泄，其余生物转化。试求算①该药的k、AUC、Vd、CL和t1/2。②若该病人的肾排泄速率常数降为原来的40%时，则该时刻病人体内药物的k和t1/2值各为多少？①一级消除动力学c=ce-ktAUC=C0/kVd=Dt/Ct（1000/100=10)CL=k*Vdt1/2=0.693/k药品的注册与管理②正常肾脏排泄速率常数kb=60%k正常生物转化速率常数ki=（1-60%）kKb’=40%kbk‘=Kb’+kit1/2=0.693/k’新药：未曾在中国境内上市销售的药品。药品注册：根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性，有效性，质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。简答论述题：▲（考题）试述新药临床试验的分期和内容。（常考）新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段，内容包括药物耐受性试验与药动学研究，为制定给药方案提供依据。目的是在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，通过药动学研究药物在人体内的吸收，分布，代谢，排泄的规律，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅱ期临床试验是随机对照临床试验，对新药的安全性有效性作出初步评价，推荐临床用药剂量。目的是确定新药是否安全有效，确定药物的适应症，找出最佳的治疗方案，对其不良反应和危险性作出评价和防止办法。设计原则：四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性试验设计：1.对照:平行对照和交叉对照2.随机:分层或区组随机化方法3.盲法试验4.安慰剂-2-Ⅲ期临床试验：是扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的安全性有效性。是新药治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药物对适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。Ⅳ期临床试验：即上市后临床试验，在新药上市后的应用过程中加强监测，目的是进一步考察新药的安全有效性，其重点是不良反应考察。药物临床研究GCP：药物临床试验质量管理规范临床试验研究：任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。范围包括新药临床评价，老药重新评价，以及新的临床用药方案研究等。药物临床试验研究包括：临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）和生物等效性研究。▲四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性对照的设置可以有以下几种：空白对照，安慰对照，标准对照，双模拟对照▲（考题）四性原则（Ⅱ期临床试验设计的四性原则）答：代表性，重复性，随机性，合理性▲（考题）若你进行新药的临床试验，应如何考虑新药临床试验前的准备和必要条件？1.必须完成临床前研究，对被试新药有效性和安全性要提供充分资料2.必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》3.临床研究的实施单位必须是国家药物临床试验机构，且由有资格的医务人员主持进行4.临床研究开展前必须有完整的，详细的临床研究方案5.凡本人不能充分表达其允诺与否的人们，如精神病患者，囚犯、儿童（儿童专用药例外）等不能选为受试者6.临床试验方案必须经伦理委员会批准，知情同意书必须获得受试者签署7.受试者必须志愿参加临床研究，并保证受试者随时治疗药物监测▲TDM：采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物及其代谢产物的浓度并运用药动学原理求得各种药动学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。目标浓度：指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。血药浓度与其作用部位浓度的关系：1.药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。2.血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。治疗药物监测的意义：1、临床合理用药2、药物过量中毒的诊断3、控制药物质量4、判断病人用药依从性5、提供法律基础TDM的药理学基础：前提：相同的血药浓度具有相同的药理效应。影响血药浓度的因素：1、药物本身的因素（1.药物的理化性质2.药剂学因素3.药物活性代谢产物4.手性药物对映体5.药物相互作用）2、机体因素（性别、年龄、遗传、生理、病理）无需进行TDM的药物：1、药物安全范围大，不必剂量个体化（青霉素）2、药物效应强度在临床上能定量者3、血药浓度与药理效应无相关性▲（简答）需TDM药物具备基本条件：1、相同的血药浓度具有相同的药理效应（药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性）2、需长时间用药3、判断药物疗效指证不明显4、已知有效浓度范围和药代动力学的参数4、具有快速、灵敏、准确和特异性测定的方法▲（简答）TDM指征1、毒：安全范围窄且个体差异大的药物2、饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物-3-3、难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似4、久：长期用药又发生毒性反应的药物5、联：联合用药时发生相互作用6、变：药动学参数改变，肾肝心和胃肠等脏器疾病，生物利用差异异大的药物7、找：常用剂量下无效，需查找原因;个别情况下确定病人是否按医嘱服药;提供医学法律依据TDM的临床应用：1、利用药动学原理设计给药方案2、利用血药浓度调整给药方案（稳态一点法@Bavesian反馈法@重复一点法）3、疾病状态下调整给药方案。TDM的常用方法：光谱法、色谱法、免疫法、其他分析法TDM的发展趋势：1.分析检测技术更先进2.游离药物浓度监测有了新进展3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。小儿临床用药药物的体内分布在小儿和成年人上有一定的差异，其原因有：①小儿的身体组成成分与成人有差异；②小儿的血脑屏障发育未全对药物的屏障作用较差；③小儿的血浆蛋白与药物的结合力较低。老年人临床用药一、老年人生理、生化功能的特点组织形态和结构的退化，生理和生化功能的减退自身稳定机制的下降，常伴有老年性疾病二、老年人的用药特点▲1、用药种类多且疗程长2、主观选择药物的要求高3、个体差异大4、依从性差5、不良反应发生率高三、老年人药动学特点①吸收1、胃酸缺乏2、胃排开和肠蠕动速度减慢3、胃肠道和肝血流量减少4、肠壁绒毛变厚变钝②分布1、机体成分的改变2、药物与血浆蛋白结合的变化③代谢1、肝血流量减少2、肝微粒体酶活性降低④排泄1、肾血流量减少2、肾小球滤过率下降3、肌酐清除率降低4、肾小管分泌再吸收能力下降四、老年人用药原则▲1、严格掌握适应症2、恰当选择药物及剂型3、给药方案应个体化4、恰当的联合用药5、控制疗程并注意随访6、减少和控制使用补养药五、老年人用常规剂量华法林导致出血的原因▲华法林为间接作用的抗凝剂，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而假凝血因子亦即维生素K拮抗药诱导蛋白质增多，达到抗凝效应。妊娠与哺乳期妇女的临床用药一、妊娠母体药动学特点①吸收胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢②分布血容量体液量增加白蛋白减少配体增加③代谢部分药物代谢增加（如苯妥英钠）部分药物代谢抑制（如茶碱类）-4-④排泄早期心搏量肾血流量增加排泄增加晚期肾动脉受压肾血流量减少排泄减少二、胎儿药动学①吸收存在羊水肠道循环②分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高，避免母体快速静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且20%~40%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉③代谢部位—胎肝、胎肾上腺等活性—比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加④排泄肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物易在体内蓄积三、妊娠期妇女用药原则1、根据孕龄用药2、选择用药种类3、尽量少用或单用药4、避免使用新药四、影响药物经胎盘转运的因素1、药物脂溶性2、药物相对分子质量3、药物解离度4、药物与蛋白的结合率5、膜表面积和厚度6、胎盘血流量▲五、妊娠用药对胎儿致畸的特点1个月全或无现象，可致流产1-3个月影响器官和系统发育，造成畸形3个月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常妊娠中晚期药物的不良反应主要表现为发育迟缓和功能紊乱，例如胎儿的神经内分泌紊乱▲六、妊娠用药对胎儿的影响、简述药物致畸与胎儿发育阶段的关系1、受精后1~2周：药物对胚胎的影响是“全或无”，即要么没有影响，要么有影响导致流产，一般不会导致胎儿畸形，因此在当你在不知道是否怀孕的孕前或早孕时期服用药物，一般不会对胎儿有太大影响，不必过分担心，也不必因此做人工流产。2、受精后3~8周：称为致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，此时期不必用药时果断不用，包括一般保健品、滋补药。如必须用药，一定要在医生指导下谨慎安全用药。如有服药史，可在怀孕16~20周进行产前诊断(包括B超)，进一步了解胎儿生长发育情况及排除胎儿畸形。3、孕中晚期：这一时期是胎儿的器官基本分化完成，并继续生长。这段时间药物致畸的可能性大大下降，但是有些药物仍可能影响胎儿的正常发育。4、分娩前：孕妇最后1周用药应非凡注重，因为胎儿成为新生婴儿时，体内的代谢系统不完善，还不能迅速而有效地处理和消除药物，药物可能在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。如痢特灵会抑制新生儿的造血功能、造成黄疸、溶血性贫血等；还有的能使新生儿产生低血糖；甚至有的还会导致胎儿死亡。遗传药理学与临床用药遗传药理学：是研究遗传因素对药物反应的影响，也是药理学与遗传学相互渗透而发展起来的一门边缘学科。药物基因组学pharmacogenomics：是在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的，是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达差异。研究内容：①探讨药物反应个体差异与遗传的关系②阐明遗传变异的分子基础和临床意义③建立药物引起异常反应的预测反应④分析药物对遗传基因的影响（包括致畸和致癌作用）⑤研究遗传病的药物治疗和基因治疗。研究目的：用于特定病人亚群体，提高疗效，减少不良反应。选择药物，调整剂量，寻找致病因素。药物代