质量风险管理在制药业的应用

2019/8/25-1-质量风险管理在制药业的应用华瑞制药2008-11马涛[e-mail]0510859605052019/8/25-2-提纲基本原理和概念背景原理和概念应用范围应用实例无菌保证体系质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）生产计划厂房和环境供应商审计计划2019/8/25-3-质量风险管理历程和背景历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式2019/8/25-4-历程和背景ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化2019/8/25-5-历程和背景传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南指南体现的新指导思想：倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题2019/8/25-6-ICHQ9质量风险管理以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应用以保护公众利益为根本目的安全、有效、可获得性以科学为基础资源投入与风险级别相适应通过公开透明的决策过程建立信任2019/8/25-7-质量风险管理的基本概念质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合质量风险管理在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程2019/8/25-8-启动质量风险管理过程风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程2019/8/25-9-重要环节－风险评估风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。2019/8/25-10-重要环节－风险控制风险控制将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。2019/8/25-11-重要环节－风险回顾风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程2019/8/25-12-质量风险管理工具非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析偏差处理，CAPA正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理2019/8/25-13-FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效应分析）通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对生产过程的深入了解FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来2019/8/25-14-质量风险管理的应用范围涵盖药品生命周期的全过程质量管理体系文件培训质量缺陷产品质量回顾变更控制持续改进/CAPA监管研发设备和设施物料管理生产及其计划实验室管理和稳定性研究包装材料和标签2019/8/25-15-应用实例无菌保证体系质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）生产计划厂房和环境供应商审计计划2019/8/25-16-质量保证体系之无菌保证体系无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）无菌保证工艺质量管理体系2019/8/25-17-无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证体系灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌执行过程灭菌工艺验证包装密封性原料与内包材生产过程生产环境至灭菌时间质量管理体系无菌保证工艺设备与清洁2019/8/25-18-F0、污染菌与无菌保证值的关系SAL＝F0/D–lgN0SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌数2019/8/25-19-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥32019/8/25-20-实际问题复方氨基酸注射液无菌保证风险管理2019/8/25-21-灭菌工艺的风险评估灭菌工艺121℃，F0值12(8-16)风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染缺陷后果：灭菌不彻底措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染验证热穿透标准8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤16温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透微生物挑战试验体现最差条件每天监测灭菌冷却水每3个月热交换器检漏2019/8/25-22-水循环喷淋灭菌柜工业蒸汽冷却水循环泵纯化水或注射用水作传热介质-过热水灭菌加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻水或自来水冷却受热均匀软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气2019/8/25-23-质量风险评价灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6不会发生二次污染风险水平：可以接受灭菌工艺的风险评估2019/8/25-24-灭菌前微生物控制－原料和内包材的风险评估缺陷模式微生物质量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控缺陷的原因供应商质量保证不完善－污染不均匀常规取样检验不能保证发现缺陷2019/8/25-25-原料和内包材的风险评估管理措施采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验每批检查微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施风险水平：通过年度质量回顾数据证明2019/8/25-26-灭菌前各工序风险评估缺陷模式：灭菌前微生物失控后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖生产安排不恰当2019/8/25-27-管理措施－监控制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法SOP保证样品的代表性进行年度样品结果回顾以反映整体状况灭菌前各工序风险评估2019/8/25-28-灭菌前各工序风险评估管理措施（设备清洁）设备的状态管理（计算机管理，人工管理）经验证的CIP和SIP程序控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期2019/8/25-29-灭菌前各工序风险评估管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）洁净区的动态监控备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会2019/8/25-30-灭菌前各工序风险评估管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。规定洗瓶水过滤器最长使用时间2019/8/25-31-实例：生产安排不恰当2007年某肠内营养乳剂产品批量：5000L灭菌柜次：10次配制到最后柜次开始时限为18小时等待灭菌时存放温度20℃以下偏差现象第9、第10柜产品出现絮凝2019/8/25-32-实例：生产安排不恰当偏差调查：实验室、生产过程、生产安排发现嗜冷微生物大量繁殖当天第2批，两批间只进行批间淋洗结论：原料中偶染嗜冷微生物已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变2019/8/25-33-实例：生产安排不恰当风险评估原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制批量过大，每天2批的生产安排不恰当措施每天生产一批，完成后作彻底清洁未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液风险回顾：无类似偏差发生2019/8/25-34-灭菌前各工序风险评估风险评价对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差根据实践针对性地制定、修订相关SOP灭菌前各工序风险可以接受2019/8/25-35-灭菌工序的风险评估缺陷模式灭菌不完全或过度灭菌二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求原因记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当2019/8/25-36-灭菌工序的风险评估管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。2019/8/25-37-灭菌工序的风险评估管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载