质量风险管理的潜在应用

质量风险管理的潜在应用一、整体质量管理中的质量风险管理：㈠文件1、对现行法规的解释和应用进行审核；2、确定可取性和/或开发SOP等文件内容；㈡培训和教育1、根据员工素质（教育、经验等）以及对先前培训的定期评估（是否有效）。确定初次培训和/持续培训的要求。2、识别员工的培训、经验、资格和体能，依此，员工能可靠地执行一个操作，并且不会对产品质量产生负面影响。㈢质量缺陷：1、为确定、评估和沟通潜在影响质量的因素（可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查以及超标结果等）提供依据。2、促进风险沟通并和药监部门一起确定采取适当的行动来处理严重的产品缺陷（比如召回）。㈣审计/检查：确定审计的频率和范围，包括内部审计和外部审计，需要考虑的因素如下：①现有的法规要求；②公司或厂房的历史以及整体符合性情形；③公司质量风险管理活动的耐用性；④场所复杂性；⑤产品的复杂性及其治疗意义；⑥质量缺陷的数量和严重性（如：召回）；⑦先前审计/检查的结果；⑧厂房、设备、工艺和关键人员的重要变更；⑨产品生产的经验（比如频率、容量、批数）；⑩官方控制实验室（如药检所）的检测结果；㈤定期审核：1、在产品质量审核中对数据进行选择、评估和对数据趋势予以说明；2、对监测数据进行说明（比如：来支持是否对再验证或改变取样方法进行评估）；㈥变更管理/变更控制：1、根据药品研发和生产过程中积累的知识和信息对变更进行管理。2、评价变更对最终产品有效性的影响；3、评价厂房、设备、物料、生产工艺的变更或技术转移对产品质量的影响；4、确定在实施变更前应采取的适当措施，比如补充测试、（再）确认、（再）验证、与管理者沟通；㈦持续改进：在整个产品生命周期中，推动工艺持续改进。二、法规实施中的质量风险管理：1、帮助资源配置，包括诸如检查计划和频率，以及检查和评估强度（参见一“审计/检查”）；2、评估质量缺陷、可能的召回和检查发现等的重要性；3、确定检查完毕后续监管的类型与适合程度；4、系统地评估行业所提交的资料，包括药物研发资料；5、评估拟定的变化或变更的影响；6、识别检查员和评审员应该交流的风险，以更好地理解如何控制见险。比如参数放行，过程分析技术（PAT）；三、研发中的质量风险管理：1、设计产品质量和生产工艺，始终如一的生产出预期性能的产品（参见Q8）；2、对物料属性（如粒径分布、含水量、流动性）、工艺路线选择和工艺参数更广泛的了解以增强产品性能方面的知识；3、评估原料、溶剂、API的起始物料、API、赋形剂或包装材料的关键属性；4、建立适当的质量标准，识别关键工艺参数并建立生产控制（比如：使用来自药物研发过程中有关质量属性的临床意义信息，以及生产过程中控制它们的能力的信息）；5、为了减少质量属性的变化，我们应：①减少产品和物料缺陷；②减少生产缺陷；③评估在规模放大和技术转让时是否需要进行补充研究（比如生物等效性、稳定性）；四、厂房、设备和公用设施中的质量风险管理：㈠设施/设备的设计：设计厂房和建筑时：1、确定适宜的区域：①物流和人流；②污染最小化；③虫害控制措施；④防止混淆；⑤敞开式设备还是密封式设备；⑥洁净室还是隔离技术；⑦专用的或独立的设施/设备；2、确定与产品相接触的设备和容器的合适材质（比如：不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）；3、确定适当的公共系统，比如蒸汽、气体、能源、压缩空气、供热、通风和空调系统（HVAC）、水；4、确定关联设备合适的预防性维护措施（比如，必要的备件清单）；㈡设施卫生1、保护产品使其免受环境危害，包括化学的、微生物的和物理的危害（比如确定合适的工作的工作服和净化服以及其他卫生所涉及的）；2、保护环境（比如人员、潜在的交差污染）使其免受所生产产品的危害；㈢设施/设备/公共系统的确认：1、确认厂房、建筑、生产设备和/或实验室仪器（包括适当的校准方法）确认的范围和程度；㈣设备清洁和环境控制：1、根据拟定用途划分具体措施和决定（比如多用途相对于单一用途，单批生产相对连续生产）；2、确定可接受的（明确的）清洁验证限度；㈤校准/预防性维护：1、制定适当的校准和维护计划；㈥计算机系统和计算机控制设备：五、物料管理中的质量风险管理：㈠供应商和合同生产商进行全面评估：1、对供应商和合同生产商进行全面评估（比如：审计、供应商质量协议）；㈡起始物料：1、评估与起始物料可变性有关的差异以及可能的质量风险（比如：时间、合成路线）；㈢物料使用：1、确定待放行的物料使用是否合适（比如进一步内部处理）；2、确定返工、重新加工、退货使用的合适性；㈣存储、后勤和销售条件：1、评估安排是否合理，确保产品处于良好的储存和运输状态（比如：温度、湿度、容器设计）；2、结合药品属性，确定储存或运输条件的差异对药品持质量的影响。3、使基础设施保持良好状态（比如：保证适当的运输条件、临时存储、危险物料和管制物料的处理等能力）；4、提供信息以确保药品的有效性（如供应链的风险排位）；六、生产中的质量风险管理：㈠验证：1、识别核实、确认和验证活动的范围与程度（比如：分析方法、工艺、设备和清洁方法）；2、确定后续活动的程度（比如：抽样、监测和再验证）；3、区分关键工艺步骤和非关键工艺步骤，以利于验证研究的设计；㈡生产过程中的取样和检验：1、评估中间过程控制检验的频率和程度（比如：对在有效控制条件下减少检验的行为进行合理性说明）；2、结合参数放行和实时放行对过程分析技术（PAT）的应用进行评价和合理性说明；㈢生产计划：1、确定合适的生产计划（如专用的、阶段性的、现行的生产工艺顺序）；七、实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理：㈠超标结果：1、在调查超标结果的过程中，确定潜在的根本原因和纠正措施；㈡复验期/失效期：1、评价中间体、赋形剂和起始物料的储存和检验是否适当；八、包装和贴签中的质量风险管理：㈠包装的设计：设计外包装以保护已经包好内包装的产品（比如：确保产品的真实性、标签的易读性）；㈡容器密闭系统的选择：确定容器密闭系统的关键参数；㈢标签控制：根据潜在的涉及不同产品标签的混淆，以及同一标签不同版本之间的混淆，来设定标签控制规程；新版GMP讨论——收率与物料平衡物料平衡的定义是：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围（新版GMP语）。物料平衡＝［实际用量（实际产量）+收集的损耗］÷理论用量（理论产量）收率是合格品（交下道工序的量或入库量）与理论产量或理论用量的比值。即合格的产出与投入量的比较。收率=实际合格品÷理论用量（理论产量）物料平衡反映的是你的物料控制水平，是为了控制差错问题而制定。它反映的是你在生产过程中有无异常情况出现，比如异物混入、跑料等。单纯从GMP角度，物料平衡是重要的控制指标。是判断你的生产过程是否正常的重要依据。当生产过程处在受控的情况下,物料平衡的结果是比较稳定的。一旦生产过程中物料出现差错,物料平衡的结果将超出正常范围,所以物料平衡比收得率更能体现差错的发生。由此可见：物料平衡应该每个工序都做。收率是技术指标，反映的是你的物料的利用及损耗情况，是成本核算问题。也就是投多少料出来多少产品，是为了取得批次生产产品(中间产品)的收得比率进行的成本核算,收率的计算有时会有很大的差别,因为生产过程中产品的数量会受到多种因素的影响,如内包材质量、人员操作、机器原因以及批次数量的大小都会改变废品数的数量。一般情况下收率越高证明你的生产控制水平越好、工艺越成熟。收率关键工序做就可以了。制剂的物料平衡和收率与合成药的算法区别很大.合成药的收率是按照主要原料的摩尔数计算的,还要折纯,产品也同样,其中杂质都扣除了,计算精度较高.制剂恐怕只能按照物质不灭定律包含杂质一起计算,因为中间体检验数据很少,无法扣除杂质,计算的结果只能和理论得率比较,对于药品生产企业来说，物料平衡和收率两者同等重要。收率是技术水平的反映，物料平衡是控制水平的反应。相对来说，生产车间可能更关注的是收率，而质量管理部门则更关注于物料平衡。校准、检定和校验的关系质量是企业的生命，而计量是质量合格的保证措施之一。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。计量工作做的好，产品质量才能稳定。所以生产、检验用的衡器、量具、仪表、控制设备、仪器在使用前都需要校准(或者校验)和检定。新版GMP中只提及了“校准”一个概念。一、关于“校准、检定和校验“概念根据JJG1001—1991(通用计量名词及定义)，对于校准和检定的官方定义如下：校准：是“在规定条件下，为确定计量器具示值误差的一组操作。”新版GMP对校准给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。检定：是“为评定计量器具计量特性，确定其是否符合法定要求所进行的全部工作”。关于校验，在JJG1001—1991(通用计量名词及定义)和ISO等国际标准中均没有这一术语的定义，检定和校准均有局限性，它们都存在“校”的方式，“校验”一词已被广泛应用。二、校准和检定、校验的关系1）计量专业人员都用检定和校准，从来都没有听说过校验；2）校准是计量规范语言,校验是口语或非计量语言；3）所以校验就是校准。国家技术监督局1996年关于“检定/校准证书”的通知则正式肯定和扩大了这种性质，即依据检定规程在需要时可以进行校准。国内在JJG1021-1990《产品质量检验机构计量认证技术考核规范》及其它一些文件资料中规定：在没有检定规程时，应由企业编写校验方法进行校准。三、校准（或校验）和检定的主要区别校准（或校验）和检定比较表目的不同校准的目的，是自行确定监视及测量装置量值是否准确。属自下而上的量值溯源，评定示值误差。检定的目的，是对计量特性进行强制性的全面评定。属量值统一，检定是否符合规定要求。属自上而下的量值传递。对象不同校准的对像，是除强制检定之外的计量器具和测量装置。检定的对像，是国家强制检定的计量基准器；计量标准器共59种。依据不同校准的依据，是校准规范或校准方法，可采用国家统一规定，也可由组织自己制定。检定的依据，是由国家授权的计量部门统一制定的检定规程。性质不同校准的性质，是不具有强制性,属组织自愿的溯源行为。检定的性质，是具有强制性,属法制计量管理范畴的执法行为。周期不同校准的周期，是由公司（或组织）根据使用需要,自行确定,可以定期、不定期或使用前进行。检定的周期，是按国家法律规定的强制检定周期实施。方式不同校准的方式，是可以自校、外校或自校与外校结合。检定的方式，是只能在规定的检定部门或经法定授权具备资格的组织进行。内容不同校准的内容，是评定示值误差。检定的内容，是对计量特性进行全面评定,包括评定量值误差。结论不同校准的结论，不判定是否合格,只评定示值误差.发出校准证书或校准报告。检定的结论，是依据检定规程规定的量值误差范围,给出合格与不合格的判定.发给检定合格证书。法律效力不同校准的结论属没有法律效力的技术文件。检定的结论属具有法律效力的文件,作为计量器具或测量装置检定的法律依据。校准（或校验）与检定均有一定联系又有明显区别。校准（或校验）不具有法制性，它在技术操作内容上又与检定有共性，也可以对其它有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。检定具有法制性，检定可以代替企业的校正。四、新版GMP中明确提及到的“校准”第五节校准第90条：应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。第91条：应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第92条：应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第93条：衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第94条：不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及