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1新药的药学评价——化学药物质量研究及质量标准制订27、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。第二部分药学资料3一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程4创新药物质量研究基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法等资料掌握合成工艺过程获得中间体和溶剂信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法各分析方法进行验证5质量标准建立的基本过程确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准6药品质量标准的内容•名称•性状•鉴别•检查•含量测定•贮藏71.名称•通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。•化学名：根据IUPAC命名原则（Nomenclatureoforganicchemistry）•商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。•专利名：•别名、曾用名：2.性状（一）外观与嗅味（二）理化常数．溶解度．熔点．比旋度．晶型．吸收系数．相对密度．馏程．凝点．折光率．粘度8•曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料均与日本药典上该品种项下的熔点不一致,有点差别,这几家研究机构均认为是日本药典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果发现仿制药的理化常数与原研或报道的不完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能忽视.9•很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度,及油水分配系数的研究,前者提供了该药物在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审评专家对该药物有更深的了解.103.鉴别•用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。•可选用的方法．化学法官能团鉴别．仪器分析法:紫外液相红外•鉴别法选择的基本原则1方法具专属性、灵敏性，•2化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验3尽可能采用药典中收载的方法对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别11•制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比较多见,实际制定标准时,也可以更多的考虑增加该项目,因为红外光谱的专属性很强,124.检查•检查项目安全性热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查•有效性纯度要求杂质检查均一性均匀性、溶出度、释放度、装量差异、杂质检查方法的基本要求要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力•杂质检查及其限度的基本原则1、针对性一般杂质：尽可能多做几项；特殊杂质：选择1-2项进行；毒性较大的杂质：严格控制2．合理性在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。135.含量测定常用的法定方法容量分析法重量分析法分光光度法色谱法其他选择含量测定法的基本原则1．原料药容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。2．制剂色谱（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。3．酶类、抗生素类等4．计算分光光度法对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定14三、质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究用样品及对照品关于晶型问题手性药物的质量研究有关物质的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题方法转移的问题151.质量研究用样品及对照品质量研究用样品采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品：精制品质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据,对照品纯度最好不要只用面积归一化法测定,有条件的话应该再建一个通用检测器的方法如ELSD,来验证面积归一化法的可靠性162.关于晶型问题晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化原料药晶型研究全新药物仿制已上市的药品制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性晶型检查目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等17•如果有必要,在性状中应加入晶型的测定183.手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系：药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生两个对映体具有完全相反的药理作用一个对映体有严重的毒副作用一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无两个对映体的药理作用不同原料药质量研究：1、应制订合理的比旋度范围2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制制剂质量研究：如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中须要制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项194.有关物质的检查分析方法分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLC注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证有关物质的定量方式分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法（专属性研究）设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达分离不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰.20•辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,•没有紫外吸收的杂质•在测定波长下几乎没有响应的•杂质之间分离不好,214.有关物质的检查杂质限度的制订一般原则创新药物仿制已有国家标准的药品临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)(1g为界)0.15%或1.0mg(取最小值)(0.67g)2g0.03%0.05%0.05%22•注意0.10%和0.1%的区别•如果某药物日使用量为1.5g,那其鉴定限将不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067%可以将其鉴定限定为0.07%23制剂的杂质限度报告限度最大日剂量≤1g1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量1mg1mg～10mg10mg～2g2g限度1.0%或5μg(取最小值)0.5%或20μg(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量10mg10mg～100mg100mg～2g2g限度1.0%或50μg(取最小值)0.5%或200μg(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%24杂质含量是否大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决策树否否否否否否是是是是是是有无25•仿制药的杂质限度:有原研药进行参比,只要杂质个数量及含量未超过参比药品就可以.•报告限是整个有关物质定量的基础,以该浓度为定量限(s/n=10)浓度,用来确定供试品浓度.26•有关物质出现问题的一些对策,•分析方法（专属性研究中存在问题）•破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）,降低破坏条件•遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.增加敏感条件测试•辅料产生的杂质干扰.在标准扣除辅料干扰,要注意的是同种辅料不同生产厂家的产品,有时杂质不同.标准中最好直接注明扣除辅料峰,而不要写保留时间XX分钟前为辅料峰27•辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,一般来说用流动相溶解样品,消除溶剂峰,溶剂干扰杂质峰最常见又很难处理的现象是,供试品色谱图中溶剂色谱峰明显比自身对照色谱图中的溶剂峰来的高,有时真是没有杂质,就是有这种现象,但如不做验证,往往会被提出补充,这种情况,1)换波长2)可以用柱切换的手段,将该段色谱流出物,切换到另一根色谱拄里,此时,这根色谱柱可以任意改变流动相组成,及比例,来证实是否真有杂质混溶剂峰中3)可以用ELSD或RI检测器,这类通用检测器,流动相要相应变动,有时也能证明是否有杂质,当然也可以收集上述段的流出物,用手动进样的方式,再另一台配有ELSD或RI检测器的仪器上检测.•辅料的干扰,换辅料会影响工艺.不可取,那可以考虑色谱条件的微调,流动相比例改变,还是不行的话,更换不同填料的色谱柱,还不行的话,还可以加预柱,还不行,考虑针对该杂质改边波长,特别是用更高的波长往往会消除干扰,也可以用上述柱切换的方法•没有紫外吸收的杂质,一般用ELSD或RI检测器,也可以适当找个较经典的衍生法,28•杂质之间分离不好,往往会造成杂质的真实含量无法判断,调流动相比例,更换柱子,也可以尝试选用柱切换或收集该段流出物,手动再进到另一台液相.•多种办法配合使用,减少建立标准的时间,而且会得到更准确的结果.•另外要提的是要时刻观注主成份自身对照面积和供试品主峰面积之间的倍数关系,正常情况下,肯定是倍数关系,也有供试品主峰拖尾时,不成倍数关系,此时往往也会造成对杂质含量的误判,一定要查明原因,排除操作问题后,最好要解决拖尾问题29•如果自身对照和供试品主峰都出现拖尾,而一些杂质峰又没有拖尾,此时会出现实际超过限度的杂质此刻是合格的,因为自身对照主峰因拖尾而虚大,•如果被仿制标准中出现自身对照为1%时,而某些单杂却要求不得过0.1%或0.2%时,要保证主成份的1%~0.1%之间呈线性关系.不能只观注0.05%的定量限(报告限)是否大于10•良好的仪器维护是保证准确测定的基础,因为现在很多原料都要求了0.10%的杂质限度.较大的基线波动会干扰判断,日常使用的液相要每隔一阵,进一下这种低浓度溶液,测定其基线波动,和信噪比S/N,并记录,一旦某次信噪比有明显变话,就因该提起警觉.而不能看计量局的那种检定.30微量杂质检查纯度试验HPLC手性分离晶型检查异构体检查有关物质检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法315.残留溶剂的检查残留溶剂研究的基本原则确定残留溶剂的研究对象残留溶剂分类及研究原则研究结果的分析及质量标准的制定残留溶剂表示方法A.允许日接触量PDEB.浓度限度(%)=质量标准制