放大反应中试剂的选择

放大反应中试剂的选择王伟2015.12.25􀂙•选择试剂的主要目标是为了在获得高收率预期产品的同时，使后处理也能最简化。用来做放大反应的试剂的适宜性取决于试剂的反应活性/选择性、成本、易获得性、放大反应中的易操作性，以及许多其他实际因素。•理想试剂的特征•1、专门用来做目标合成反应（高反应性，较短的反应时间）。•2、对操作人员和分析人员无毒害（有毒试剂增加处理时间）。•3、廉价（要使得产品的总成本最小化）。•4、容易获得（有多个供应商）。•5、批次间质量的可重复性。•6、稳定，良好的保存期限（首选在室温下稳定性好的）。•7、如果不稳定，容易现做现用。•8、无需特殊处理，如对空气中的水分和氧气稳定（放大反应上，常常使用惰性气体以确保安全）。•9、容易加入反应釜（液体和溶液是首选，固体、尤其是粉尘状物料可能会造成加料困难）。•10、选择易于后处理及纯产品的有效分离（不应当对后处理产生不利影响）。•11、生成无毒性副产品（废物处理成本最小化）。•12、催化剂量，及易于回收再利用（在放大反应中使用昂贵的催化剂，则回收和再利用非常重要）。•13、无需专门的设备或设施（高选择性和高产率反应可能需要购买专门设备，例如、加氢设施）。•14、在反应和后处理时溶解度适合（高溶解度可加速反应，提高生产力；不易容的试剂可能有利于后处理）。•实际上并不存在满足所有这些特点的试剂。在放大反应上有用的试剂系列•A、去质子化试剂•正丁基锂和氢化钠通常用于从弱酸性分子脱质子并允许进一步的反应。然而在放大反应上。这些试剂很少选择，因为它们非常容易着火。另外它们的副产品，丁烷和氢气也为易燃的化合物，作为气体排放必须考虑其安全性。•一些替代品优于正丁基锂和氢化钠通常基于安全理由。•例如，正己基锂和正辛基锂不易着火，可以在室温储存。这些试剂的副产品比较容易回收，更有生态效率。•六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等是强度适中的碱，不会产生氢气副产物，在后处理过程中遇水产生的六甲基硅醚（沸点101℃）是一种容易回收的副产品。•碱性的强弱依赖于该碱的碱金属部分的性质，如下图所示的杂-Michael加成。CO2CH3OBzHOOBzHObase~100%base~100%CO2CH3CO2CH3OBzOHCO2CH3OBzOH六甲基二硅基胺基锂室温/过夜六甲基二硅基胺基钾－78℃，5min氢化钠－78℃，长于5min•B、醇碱•叔丁醇钾经常作为中等强度的碱使用。在放大反应上，因为其在一些有机溶剂中相对较低的溶解度妨碍了它的广泛使用。•叔戊醇的醇碱在一些有机溶剂中有较好的溶解度，应考虑在放大反应上取代叔丁醇钾，而且叔戊醇钠和叔戊醇钾都比较易得。常用醇碱在有机溶剂中的溶解度（25℃）溶剂叔丁醇钠/%（质量分数）叔丁醇钾/%（质量分数）叔戊醇钠/%（质量分数）叔戊醇钾/%（质量分数）甲苯62.34636环己烷14NA5027.6己烷110.35030.0叔丁醇NA17.8NANA吡啶NA19.0NANA四氢呋喃38253050•C、胺碱•三乙胺最常被用于清除反应过程中产生的酸。三乙胺常用于放大反应，但是在某些情况下，还有许多其他胺表现出不同的优势。•放大反应上常用的廉价的胺碱：氨气，甲胺，乙胺，3-二甲基胺基丙胺，二乙胺，二异丙胺，哌啶，吗啉，二甲基异丙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，咪唑，吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲胺基吡啶（DMAP)，DBU，等等。•值得一提的是在水中仲胺比类似的叔胺碱性更强。这可能是质子化后的仲胺的氢与水由于氢键结合稳定性增加的缘故。•在不能产生氢键的溶剂中，其碱性将与取代胺的诱导效应一致：在对氯苯中的碱性强弱顺序是BuNH2Bu2NHBu3N。•4-二甲氨基吡啶（DMAP）常被用作酰化催化剂。在放大反应上，催化剂量的吡啶有时可能会取代较昂贵的DMPA。•比2-甲基吡啶和吡啶碱性稍强的是2，6-二甲基吡啶，因为两个甲基的空间位阻使其活性降低。•如果用三乙胺取代二异丙基乙基胺，则因为三乙胺-盐酸盐不溶于乙腈，而使产品受污染。NHNNHFNNClClOCH3NHNNFNNClH3CO(i-Pr)2EtNCH3CNreflux(95%)胺与酸生成的盐的溶解度可以为规模化生产提供一些方便操作的有利信息。二异丙基乙基胺使得取代哌啶和二氯嘧啶在乙腈中发生缩合反应的后处理非常容易：在偶联反应后，二异丙基乙基胺-盐酸盐副产品溶解在反应溶液里，而产品在此条件下可以结晶分离出来。•二异丙基乙胺在羟基嘧啶氯化反应中也优于三乙胺，因为在三乙胺的存在下氯化反应不完全。NNOCH3HOPOCl3NNOCH3Cl(i-Pr)2EtNPhCH360~70℃(82%~88%)•二异丙基乙胺使环氧环己烷与苯甲酸开环反应的收率增加，反应速率和手性选择性也得到提高：因为二异丙基乙胺使得苯甲酸在甲基叔丁基醚溶剂里具有良好的溶解性。OPhCOOH(1.1eq.)1.1(i-Pr)2EtN1mol%catalystO2,MTBE(75%)OCOPhOH98%ee•D、氧化•氧化是放大反应上最麻烦的反应之一，这是由于所用试剂的毒性和危险性，处理含重金属如铬试剂的高费用，以及费力的后处理过程。•近年来，关于氧化的工作已经有了很大改善，尤其是大量使用催化试剂作为主要的氧化剂。这方面的一个例子是钌催化氧化伯醇，N-甲基吗啉-N-氧化物是主要的氧化剂。OOOOArOHOOOOOArCHOONMOcat.n-Pr4NRuO4(96%)•氧气和铜催化剂可用于苄醇到醛的氧化过程，甚至在芳硫醚存在的情况下。OHSCH3O2CHOSCH30.05CuCl0.05Phenanthroline0.05(HNCO2tBu)22K2CO3PhCH370~90℃/1h(92%)•一种用于制造磁带的铁磁性的二氧化铬很有可能成为三氧化铬参与的氧化反应的替代物。苄醇的氧化反应中用磁铁在瓶外吸住催化剂，氧化后的反应液就可以倾倒出来，苄醇的氧化收率很高，并且在产品中测量的铬含量小于12ppm。在放大反应上，金属盐也许可以通过磁化的过滤器从产品的反应液分开。低成本和在产品中的低金属盐污染使这个试剂成为很有前途的化学氧化剂之一。OHCrO2CH2Cl2reflux4h(95%)CHO•用30%过氧化氢在无溶剂的条件下，使用钨催化氧化的反应，关键是使用无氯的相转移催化剂（PTC）条件：氯化钠阻碍了在氨甲基磷酸存在下的环氧化反应。30%H2O2(1.5eq.)ONa2WO4.2H2O(2mol%)H2NCH2PO3H(1mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4(1mol%)1000rpm/90℃/2h(87%)•当不加氨甲基磷酸的情况下，即使有烯烃存在，仲醇被选择性的氧化成酮。30%H2O2(1.5eq.)OHNa2WO4.2H2O(0.2mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4(0.2mol%)1000rpm/90℃/3hOOO(97%)(0.4%)•仅使用稍多于四个当量的过氧化氢，环己烯就可被氧化成己二酸。30%H2O2(4~4.4eq.)Na2WO4.2H2O(1mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4(1mol%)1000rpm/75~90℃/8h(90%)COOHCOOH•E、还原剂•还原反应在放大反应上往往有许多顾虑，困难主要是因为还原反应过程中氢气的使用或氢气的产生都需要为安全生产做额外的考虑并且对设备提出一定要求。•在一个反应结束后，如何安全淬灭任何残余还原剂在放大反应上都是必须考虑的问题。•还原反应的后处理可能会很繁琐，尤其是如果形成胶体盐。处置金属盐副产品可能是昂贵的，并且会引起严重的环境问题。•尽管还原反应有这些潜在的缺点，但一旦工艺已经研制成功并有适当的设备，还原反应也可以非常可靠的放大生产。一些在规模化生产上使用的廉价还原剂的特点•1、氢/催化剂。特点：范围广泛的，还原能力极其可靠。缺点：需要压力反应釜和专门设施。•2、NaBH4。特点：极其可靠，添加剂可增加还原范围。缺点：可能会和胺产生硼酸盐。•3、LiAlH4。特点：范围广泛的还原能力。缺点：后处理铝盐很繁琐，处置费用很高。•4、Red-Al（65%的甲苯溶液）。特点：范围广泛的还原能力；加料方便。缺点：后处理铝盐很繁琐，一个副产品是有毒性的乙二醇甲醚，处置费用很高。•5、Raney-Nickel。特点：范围广泛的还原能力。缺点：处置镍和铝盐费用很高。•6、BH3。典型反应：硼氢化还原亚酰胺和酸。出于成本和稳定性考虑，Me2S-BH3比BH3-THF更好。•F、催化剂•G、聚合物试剂•H、生物催化剂作为制备试剂谢谢