时辰药理学及临床用药

时辰药理学与临床用药药剂科时辰药理学与临床用药时辰药理学是研究药物作用与机体昼夜节律相互关系的一门学科。人和其他生物一样,存在着有规律地循环往复的周期性运动,即“生物节律”。人体的基础代谢.体温变化.血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的,这种变化会直接影响药物的吸收.分布和代谢等。运用时辰药理学知识设计最佳给药方案,就可以更有效地提高疗效,减轻毒副作用,对临床合理用药具有重要的指导意义（一）糖皮质激素类药人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在早晨7~8时,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,将1d的剂量于早晨7~8时用药或隔日早晨1次给药,可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降,甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC,即使剂量并不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制糖皮质激素类药有人观察到1d4次以相同间隔给予强的松龙25mg可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响（二）抗高血压药人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即9~11时.16~18时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2~3时最低,老年高血压患者这种节律尤为显著，一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,2~3h达峰值.因此,高血压病人应将服药时间由传统的1d3次改为上午7时和下午14时两次为宜抗高血压药尼群地平.卡托普利均以清晨1次顿服2片为好，老年患者如清晨1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下午15时左右再加服1片吲达帕胺.美托洛尔.氨氯地平.珍菊降压片等,以上午9~10时和下午14~16时服用为宜（三）抗心绞痛药心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6~12时,而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性，研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛,而在午后使用同样剂量则无法扩张冠状动脉德国和美国的医生证明,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图S-T段具有最有利的影响,用药后5~6h药效可达到最高峰抗心绞痛药建议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后,马上服用硝酸盐类药物β受体阻滞剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作,而在午夜2时使用则影响较小（四）强心苷类药心力衰竭病人对洋地黄.地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其它时间给药的疗效约高40倍（五）他汀类调血脂药该类药抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶,阻碍肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有:辛伐他汀.普伐他汀.西立伐他汀等（六）抗肿瘤药肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第2个生长小高峰在22~23时,而正常细胞则是下午16时生长最快，,应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗，因此肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效最好,不良反应最小。同时,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性抗肿瘤药阿霉素晚上6时使用,毒性最小,肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好甲氨蝶呤在6时服用,毒性最大,24时服用,毒性最小(疗效也最小),可在10~22时之间给药（七）抗微生物药实验表明氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天低,晚间高,与血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚间剂量减少。半合成青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳抗结核药属于浓度依赖型杀菌药,可采用早晨餐前1次服用的“冲击疗法”（八）解热镇痛及抗炎药吲哚美辛的吸收率以7~8时最高,19~20时最低,而前列腺素酶在晚间活性较强,为使风湿.类风湿病患者易于接受,减少不良反应的发生,晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大,在6时口服1.5g,其体内消除速率慢,半衰期长,药效高（九）抗组胺药赛庚啶早晨7时给予,疗效可维持15~17h,若在下午19时给药,疗效只维持6~8h氯苯那敏.苯海拉明等抗组胺药,也以早晨服药疗效最佳（十）平喘药支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时为发作高峰,此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下,乙酰胆碱和组胺浓度增高,气道阻力增大诱发哮喘。平喘药应采用日低夜高的给药方案特布他林晨8时为5mg,晚8时为10mg,可有效控制哮喘发作而氨茶碱以早上7时应用毒性最低,效果最好（十一）抗溃疡病药抗酸剂如碳酸氢钠.胃舒平等宜餐后1~3h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用夜间胃酸分泌有一个高峰，西咪替丁.雷尼替丁.奥美拉唑等治疗十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效佳胃粘膜保护剂硫糖铝.米索前列醇.胶体果胶铋等需半空腹服用,且不能和抗酸剂同服（十二）降血糖药糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早晨有一峰值(即黎明现象),非糖尿病人无此节律性，胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律,即在凌晨4时对胰岛素最敏感磺脲类降血糖药宜餐前30min服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血浓度正好达峰双胍类药物宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素阿卡波糖宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收（十三）利尿药氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应最少呋塞米于上午10时服用,作用最强（十四）其它类药抑郁症有暮轻晨重特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀.帕罗西汀等需在清晨服用吗啡以15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最强哌替啶早晨6~10时肌注较18时肌注的药物吸收率高出3.5倍上午使用免疫增强剂,易出现发热，寒战和头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减总之,临床用药中还有许多药物都有时辰节律变化,有的还有待我们在临床实践中不断发现和认识。按时辰药理学用药可减少盲目性,根据药理时辰准确及时地将药物送达病灶,使药物给药时间与人体生理节律同步化,进而使临床用药更科学!更合理