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血脂治疗领域的循证新进展郑州大学第一附属医院心内科张菲斐阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀BMY氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀可定1991198719932000199619972003他汀家族成长历程•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块2006SPARCLASTEROID2009COSMOS他汀15年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位荟萃分析的结果58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45试验时间危险性降低（%）•减少主要冠脉事件•减少冠心病死亡率•减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求•减少中风•减少总死亡率丰富循证依据表明：应用他汀类药物治疗明确获益他汀防治冠心病的作用机制•病理改变–稳定斑块–消退斑块•病理生理改变–胆固醇(LDL-C)下降–炎症降低瑞舒伐他汀的主要循证证据•上游预防：防斑块产生——JUPITER研究；•中游预防：防斑块进展——METEOR研究•防治并举：促斑块消退——ASTEROID研究、COSMOS研究JUPITER他汀类用于一级预防的证明：评价瑞舒伐他汀的干预性研究JustificationfortheUseofstatinsinPrimaryprevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatinRidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-22073.5年安慰剂瑞舒伐他汀20mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男性(年龄50岁)和女性(年龄60岁)无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史LDL-C(130mg/dL[3.36mmol/L])，但通过测定CRP升高(≥2.0mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险的受试者主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件的时间(心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究JUPITER研究设计：JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史LDL-C130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44%LDL-C降至55mg/dL0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他汀20mg/d年累积事件发生率0123444%0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他汀20mg/d年累积事件发生率0123444%JACC2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1512-24METEOR评价瑞舒伐他汀治疗对颈动脉内膜-中膜厚度的影响MeasuringEffectsonIntimaMediaThickness:anEvaluationOfRosuvastatinCrouseJRIII,etal.EffectofrosuvastatinonProgressionofcarotidintima-mediathicknessinlow-riskindividualswithsubclinicalatherosclerosis:theMETEORtrial.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)无CHD症状的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–3.5mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于45-70岁)女性(年龄介于55-70岁)METEOR-研究设计瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)CIMT血脂安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂安全性血脂安全性CIMT安全性CIMT安全性随访:周数:1–6405661372683995210651178129113104筛选/符合标准2–43–2CrouseJRetal.CardiovascDrugsTher2004;18:231–238CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度METEOR主要终点:颈动脉12个部位IMT最大值的变化速率瑞舒伐他汀与安慰剂相比时间(年)颈动脉12个部位IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展逆转P=NS(可定和零斜率比较安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P0.0001(可定和安慰剂比较)安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)由于METOR研究的结论，FDA批准了新的可定适应证:缓动脉粥样硬化进展11月.9日,2007ASTEROID研究AStudyToEvaluatetheeffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-Derivedcoronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册ASTEROID–研究设计瑞舒伐他汀40mg(具有可评价的一系列IVUS检查结果患者，n=349)入选患者•血管造影确诊CAD的患者•目标冠状动脉：-管腔直径减少≤50％-病变节段≥40mm•对胆固醇水平无特殊要求•≥18岁随访:周次:血脂检测血脂检测耐受性IVUS血脂检测耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性1–62031342653965276587899110104入选条件评价CAD=冠状动脉疾病；PCI=经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声IVUS血脂检测注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册研究终点主要研究终点通过IVUS评估的两项终点：•所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化•病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化次要研究终点•采用IVUS评价时，所评估的整段动脉TAV变化•血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比,TAV=动脉粥样硬化斑块总体积Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册基线水平(mmol/L)基线水平(mg/dL)1.143.1HDL-C1.7152.2总甘油三脂(TG)5.3204.0总胆固醇(TC)3.4130.4LDL-C平均的基线血脂水平Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；TC=总胆固醇#在整个治疗期间以时间进行均数加权*p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比(%)-53%15%-34%***-59%*LDL-C、HDL-C、TC、以及LDL-C/HDL-C之比的百分比变化#Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)的中位数变化*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比(%)-7.9*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1**-6.8*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.终点分析：关键IVUS参数的变化注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册ASTEROID研究中采用IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册ASTEROID与REVERSAL研究REVERSAL研究：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98JAMA2004;291:1071-1080IVUS研究中，平均LDL-C与动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)变化之间的关系†斑块逆转病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病变消退粥样病变体积百分比*(PAV)的变化（％）强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大常规剂量的瑞舒伐他汀可否逆转动脉斑块？COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosisStudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin•评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响•采用血管内超声(IVUS)测定斑块体积的进展COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块-10-8-6-4-20246810自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mgCircJ2009;73:2110-7瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁IVUS的变化基线76周CircJ2009;73(11):2110-7.COSMOS研究：临