血脂治疗的新进展

降脂治疗的新进展赵水平中南大学湘雅二医院胆固醇与冠心病60年流行病学资料：人群胆固醇水平升高，冠心病发病率显著增加。近20年欧美国家冠心病死亡率下降，30-40%作用功劳于胆固醇的控制。共识：胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素。ESC报告:瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳•糖尿病+5%•肥胖+2%危险因素控制•胆固醇-40%•吸烟-9%•血压-7%治疗•AMI-6%•二级预防-9%•心衰-7%•心绞痛-4%•高血压-4%波兰心脑血管防治同样取得巨大成功(0-64岁人群CVD死亡率)心血管拐点心血管拐点进一步分析发现,CVD死亡率下降40%归功于胆固醇管理致病性危险因素的确立(6项条件)相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有剂量-效应关系时相顺序确切可信的生物学机制不同的研究中，结论一致真正源于人体试验现代分子生物学技术证实动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。Lancet2012：5岁男孩AMI经典胆固醇理论的新证据孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病孟德尔RCT临床研究方法研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少了50-60％的冠心病风险。调整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)比较临床益处(自然与他汀)早期V.晚期*LDL-C降低(降低每单位LDL的差异):p=8.43×10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63years0.40.50.60.70.80.91.0降LDL-C的时间点评估的来源调整为降低每38.7mg/dl(1mmol/L)单位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的荟萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，15年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少PCI/CABG)需求减少中风减少总死亡率大量临床证据表明：他汀获益显著他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，则心血管风险降低：•主要血管事件风险降低20%•主要冠脉事件风险降低23%他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATURN4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后LDL-C(md/L)10080150602013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合发布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults治疗血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南破:不推荐将LDL-C和/或非HDL-C作为治疗目标值21无RCT证据。对于LDL-C100mmol/L的ASCVD者，可能会有他汀治疗不足。对于胆固醇特别高者，可能会造成过度降脂药治疗。LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435取消LDL-C达标值带来的临床问题使临床医生误认为，不需要考虑降低LDL-C。无法了解患者服用降脂药的依从性。不能判断降脂药对具体患者的降脂疗（他汀降脂疗效个体差异大）。完全否定其他降脂药物的作用。忽略了他汀类降脂疗效的局限性（倍增量，LDL-C多降低6%）。立1强调胆固醇致ASCVD作用认定LDL-C在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控ASCVD心血管风险。立4：充分肯定他汀是通过降LDL-C防治ASCVD高强度他汀：≥50%中强度他汀：50%低强度他汀：30%他汀类药物的心血管获益主要来自于降低LDL-C26DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.主要冠脉事件：非致死性心梗或冠心病导致的死亡主要冠脉事件下降幅度（%）LDL-C的绝对降幅（%）CTT对26项试验的荟萃分析更强化降低LDL胆固醇的疗效和安全性：对26项随机试验中17万受试者数据的荟萃分析他汀VS.对照剂：LDL-C每降低1mmol/L心血管事件减少21%事件数(患者%)LDL-C每降低1mmol/L的他汀对照剂相对风险(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性MI1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡0.80(0.73-0.86)任何主要冠脉事件3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.83)CABG601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA1686(0.6%)2165(0.8%)未指明的血运重建0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脉血运重建0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中188(0.1%)163(0.1%)出血性卒中1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)2017(0.8%)任何卒中0.85(0.80-0.90)7136(2.8%)8934(3.6%)任何主要血管事件0.79(0.77-0.81)0.40.60.811.21.499%CI或95%CI他汀更好对照剂更好立3：他汀的降脂外效益无任何证据他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等），尚无确切临床证据。他汀产生临床效益的机制他汀降低LDL-C，ASCVD减少与LDL-C降低密切相关。LDL-C降低到一定程度时，饮食和降胆固醇药物降低风险的效果相似。从LDL-C降低和ASCVD风险之间的显著关系可以定义最佳LDL-C水平。TC水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的RCTs中摘录。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠脉事件的风险减少。（Baigentetal.2005）临床血脂治疗展望LDL-C降低合适剂量的他汀开发新的药物联合用药改善HDL功能全面调脂升高HDL-C降低TG降低apoB降低Lp(a)？抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麦布）增加胆固醇合成抑制胆固醇合成（他汀类）合成吸收LDL-C20-60%增加胆固醇吸收单一途径降脂治疗必然导致另一途径胆固醇增加LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53肝脏代谢粪胆汁酸和中性固醇类饮食摄入胆固醇(~300–700mg/day)肠道AdaptedfromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurH