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第六章药品注册管理久远的药物使用历程久远惨痛的药物使用灾难严格的药物研究过程发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物实验筛选健康志愿者研究（I期）候选药物测试300患者(III期)100患者研究(II期)临床数据分析想法R&D临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物药物11-15Years1、2个产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性II期III期四个十新药研究的范畴•新化学实体原料药的开发•已知的化学物质用作新药•已上市药物结构改造——me-too药•已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症•新复方制剂•新中药•新工艺——软性技术•新辅料HNOOOONO2HNOOOONO2NHNOONO2OONHNOONO2OOHNOOOOONO2HNOOOOClONH2硝苯地平尼卡地平尼群地平尼索地平尼莫地平氨氯地平药品注册管理相关文件•《药品注册管理办法》•《药物非临床研究质量管理规范》•《药物临床试验质量管理规范》•国家食品药品监督管理局于2007年7月11日发布新修订的《药品注册管理办法》,从2007年10月1日起执行。总则基本要求药物的临床试验新药的申报与审批仿制药的申报与审批进口药品的申报与审批非处方药的注册药品补充申请与审批药品的再注册药品注册检验的管理药品注册标准的管理药品注册的时限复审法律责任附则《药品注册管理办法》附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：化学药品注册分类及申报资料要求附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件5：药品再注册申报资料项目附件6：新药监测期期限表共十五章117条，六个附件总则•规范药品注册行为以保证药品安全有效并质量可控。•确立国家食品药品监督管理局为药品注册执法主体。•规定本办法的具体实用范围为中国境内药品的注册。•制定国家鼓励创制新药并实行绿色通道的特殊审批。•明确药品注册概念并承诺三公原则和接受社会监督。药品注册——SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的有关安全性、有效性、质量可控性等进行系统的评价，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请人——提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。药品注册申请的类别•新药申请•仿制药申请•进口药品申请•补充申请•再注册申请新药申请•未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。•已上市药品包括改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册申请。•生产已批准上市的已有国家标准生物制品，按照新药申请程序注册申请。仿制药申请——是指生产已批准上市的已有国家标准药品的注册申请。进口药品的申请——在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请——新药申请、仿制药的申请或者进口药品的申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。再注册申请——药品批准文号、进口药品注册证的有效期为五年，有效期届满，需继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前六个月申请再注册。药品注册管理机构国家食品药品监督管理局（SFDA)•主管全国药品注册工作——负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。•依法行使许可权——负责对新药、仿制药、进口药品、非处方药审批，发给相应的药品证明文件。证明文件的类别•《药物临床试验批件》•《药品批件》•《新药证书》•《进口药品注册证》•药品批准文号•批准的药品说明书•批准的药品注册标准药品注册管理机构省食品药品监督管理局——在职权被委托的范围内受理药品注册申报，对申报药物研制情况及条件进行现场核查。——对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性审核，组织对试制的样品进行抽验，对药品补充申请和再注册申请审批或备案。药品注册评审原则•公平、公正、公开、便民原则•公告与听证原则•信息公开原则•保密原则药品的注册分类•化学药品注册分六类•中药、天然药物注册分为九类•生物制品注册分为十五类化学药品注册分类1）未在国内外上市销售的药品。2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基或金属元素，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6）已有国家标准的原料药或制剂。其中第1～5类为新药，第6类为仿制药。未在国内外上市销售的药品•通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。•天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂。•用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂。•由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物。•新的复方制剂。•已在国内上市销售的制剂增加新的适应症。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品•已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂。•已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂。•改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。•国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。中药或天然药物注册分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。（2）新发现的药材及其制剂。（3）新的中药材的代用品。（4）药材新的药用部位及其制剂。（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位制成的制剂。（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂，包括：中药复方制剂，天然药物复方制剂，中药、天然药物和化学药物组成的复方制剂（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型制剂。（9）中药、天然药物仿制药。其中第1～6类为中药新药，第7、8类按新药申请程序申报，第9类为仿制药。新药的研究过程•化学研究•非临床研究•临床研究临床前研究检测方法的建立处方工艺的筛选处方工艺的放大质量标准的制订放大样品的检验药效学试验非临床药代动力学长毒、急毒试验临床试验稳定性试验包装材料的选择新药研究的一般过程化学研究•文献研究——包括药品名称和命名依据，立题目的与依据。•药学研究——原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等。非临床研究——即药理毒理研究，包括：一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等，也是药物的安全性评价研究。执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）GLP的主要内容第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则共九章45条实施GLP的目的•为提高药品非临床研究的质量，以确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人们用药安全。临床试验——指任何在人体，包括病人或健康志愿者，进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应以及或者试验药物吸收、分布、代谢和排泄，其目的是确定试验药物的疗效与安全性。执行《药物临床研究质量管理规范》（GCP）GCP的主要内容第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则实施GCP的目的•对临床试验全过程实行标准化管理，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。•符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》：——公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。知情同意——指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。伦理委员会——由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。临床试验的分期•Ⅰ期临床试验•Ⅱ期临床试验•Ⅲ期临床试验•Ⅳ期临床试验Ⅰ期临床试验——观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例数：20-30例初步的临床药理学及人体安全性评价试验。Ⅱ期临床试验——初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。病例数：≥100例治疗作用初步评价阶段Ⅲ期临床试验——进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产。病例数：≥300例治疗作用确证阶段Ⅳ期临床试验——考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数：≥2000例新药上市后由申请人进行的应用研究阶段生物等效性试验——用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。病例数:18-24例要进行临床研究的药品注册•申请新药注册——必须进行临床试验•申请已有国家标准的药品注册——普通制剂一般不需要进行临床试验——特殊剂型一般进行生物等效性试验•缓释控释制剂•脂质体类制剂•透皮吸收制剂药物临床试验机构•符合GCP的医院——药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，来选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。多中心研究临床试验用药物•必须是在符合GMP的车间生产的药物。•申请人必须按报批标准委托检验合格。•申请人必须临床试验中药物质量负责。药物临床试验方案的备案管理——申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级药品监督管理部门。临床研究的实施——药物临床研究被批准后应当在三年内实施，逾期作废，应当重新申请。——申请人完成临床试验后，应当向SFDA提交临床试验总结报告、统计分析报告等。新药的注册管理•资料整理•注册申报•样品检验•不良反应监测资料分类资料项目注册分类及资料项目要求123456综述资料1++++++2++++++3++++++4++++++5++++++6++++++药学研究资料7++++++8+*4++*4*49++++++10++++++11++++++12++++++13++++++14++++++15++++++药理毒理研究资料16++++++17+*14±*16－－18+*14±*16－－19+*14±*16－－20+*14±*16－－21*17*17*17*17*17*1722*11－－－－－23+±±±－－24+±±±－－25*6－*6*6－－26*7－－－－－27+*18*18+*18－临床试验资料28++++++29+++++△30+++++△31+++++△32+++++△资料整理•资料应当完整、规范。•数据必须真实、可靠。•引用文献资料应当注明著作或刊物名称及卷、期、页等。•未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。•外文资料应当按照要求提供中文译本。新药临床研究审批程序新药证书临床批件新药生产审批程序批准文号药品批准文号•国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号例：国药准字Z20060011H-化学药品Z-中药S-生物制品J-进口药品B-保健药品F-药用辅料药品注册管理的中心内容和原则“两报两批”原则•药物临床