帕金森病的诊断与治疗简介(华中科技大学同济医学院 协和医院 曹学兵)

帕金森病的诊断与治疗简介华中科技大学同济医学院协和医院神经科曹学兵华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-2内容–主要表现–诊断标准与新认识–常用药物简介–治疗措施概况–何时开始治疗–如何开始（起始治疗的方案）–后期治疗–非运动症状的治疗华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-3概况帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）震颤麻痹（paralysisagitans）中老年常见神经变性病1817年JamesParkinson首报近10年发病机制/治疗手段有长足进步几个指南的出台华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-4PD临床特征运动症状(DA神经元减少50%以上)━运动减少/运动不能━僵直━静止性震颤━姿势平衡障碍非运动症状(累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA)━精神：抑郁，焦虑，认知损害，幻觉，淡漠，睡眠紊乱━自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎━感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-5帕金森病的诊断标准•运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度和幅度均降低•至少符合下述一项：(1)肌肉僵直；(2)静止性震颤4-6Hz；(3)姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感觉功能障碍造成）•还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上(1)单侧起病；(2)静止性震颤；(3)逐渐进展；(4)发病后多为不对称性受累；(5)对左旋多巴治疗反应非常好(70-100%);(6)左旋多巴导致的严重的异动症；(7)左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上；(8)临床病床10年或10年以上华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-6•排除非帕金森病的标准•帕金森叠加综合症•继发性帕金森综合症华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-7•不可逆性神经变性病•并不是所有帕金森病样临床症状的病人都有同样的病理表现•多系统变性过程•神经病理改变存在于广泛的大脑区域－－多种临床症状（一般对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）•在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用左旋多巴替代治疗有效的临床特征•考虑采用实验性的神经保护治疗重新认识帕金森病华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-8Brank病理分级及意义•帕金森病早期病理改变并非始于黑质致密部•运动前期1：(延髓：IX,X运动神经背核，前嗅核；嗅球；中央网状带)嗅觉障碍•运动前期2：(延髓和脑桥被盖：尾状核、中缝核、基底前脑、蓝斑－蓝斑下区复合体)睡眠，头痛、运动减少、情感•运动前期3：（＋中脑黑质致密部）色觉；体温调节、认知、抑郁、背痛•期4：四主症•期5：（新皮层）运动波动，频发疲劳•期6：（新皮层）错乱，视幻觉，痴呆，精神症状重新认识帕金森病H.Branketal.NeurologyofAging24(2003)197-211Neurology2007;68:948-952华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-9•病因、病机•早期临床症状学、早期诊断：－早期PD:H&Y0.5-1.5级？－嗅觉减退in80-100%非痴呆PD病人嗅觉率分辨鉴定50％无嗅觉，35％重度，15％中度•生物学标记的形成•临床特征的对症治疗－并非起源于黑质多巴胺的缺乏－开辟神经变性和神经保护性治疗途径重新认识帕金森病华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-10•1、帕金森病四主症的出现已是疾病病理分级的中晚期•2、帕金森病的非运动症状可能独立于运动症状发生且早发于运动症状•3、帕金森病需要早期发现、早期诊断、早期治疗•4、帕金森病治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗非运动症状和预防运动并发症的发生。重新认识帕金森病－－小节华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-11治疗华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-12指南的制定基础不同中国指南美国AAN指南临床实践经验与临床研究相结合大量循证医学证据的总结华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-13综合治疗药物治疗手术治疗移植和基因治疗康复治疗心理治疗左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂COMT抑制剂金刚烷胺抗胆碱药神经保护治疗：–抗氧化剂–自由基清除剂–铁螯合剂等胚胎黑质细胞移植肾上腺髓质移植基因治疗：TH基因、BDNF基因丘脑损毁术（γ-刀，细胞刀）苍白球损毁术脑深部电刺激术(DBS)华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-14药物治疗首选、主要手段效果：仅缓解症状无法阻止疾病的进展，无法治愈原则：最小剂量达到满意效果保护性治疗分类症状性治疗华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-15用药原则原则：剂量滴定、细水长流、不求全效选药：病情、年龄、职业、经济剂量：最小满意量，个体化目标：延缓进展、控制症状延长症状控制的年限减少药物副作用和并发症华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-16保护性治疗目的：延缓疾病发展、改善症状时机：确诊即应用药物：①司来吉兰+VitE：延缓进展（9个月）推迟L-dopa使用时间（DATATOP）神经保护有？无？②多巴胺受体激动剂：研究肯定③辅酶Q10：延缓疾病恶化（1200mg/d）PD患者的神经保护和治疗选择——AAN循证回顾-20061.左旋多巴不会加速疾病的进程2.没有一种治疗具神经保护作用3.没有证据支持维生素或食物添加剂能够改善PD的运动功能4.锻炼可能有助于改善运动功能5.言语治疗可能有助于改善音量6.没有一种手法治疗有助于PD运动症状的治疗NEUROLOGY2006;66:976–982华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-18治疗帕金森病的常用药物•1、苯海索：安坦artane2mg/片：中枢抗胆碱作用－－震颤、强直都有效•2、金刚烷胺amantadine:非特异性NMDA受体拮抗剂；拮抗多巴胺重吸收•3、美多芭(多巴丝肼):苄丝肼＋左旋多巴(1:4),125/250•4、息宁(卡比多巴＋左旋多巴)sinemetCRStalevo(卡比多巴＋左旋多巴+恩他卡朋)华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-19•5、盐酸司来吉兰(金司平)－MAO-BI5mg/片5mgbid•6、雷沙吉兰1mgqd•7、甲磺酸溴隐亭(受体激动剂)2.5mg／片；1.25mgbid－2.5mgbid-tid•8、a-二氢麦角隐亭(克瑞帕)：麦角类D1/D2受体激动剂20mg/片5mg/d开始--30-60mg/d•9、比贝地尔(泰舒达)：50mg/片1－2片／dbid-tid非麦角类D1/D2受体--早期PD治疗治疗帕金森病的常用药物华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-20•9、普拉克索(森福罗)：非麦角类D2/D3受体激动剂0.25mg/片－－1mg/片用法：0.125mgtid,一周后0.25mgtid每周增加0.25mg;第7周为1.5mgtid维持量(个体差异，经济)“睡眠发作，抗抑郁作用“•10、罗匹尼罗Ropinirole:非麦角类D2/D3受体激动剂－－国内无•11、卡麦角林Cabergoline:长效麦角碱类选择性D2受体激动剂－－国内无治疗帕金森病的常用药物华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-21•12、托卡朋：答是美：COMTI100mg/片和-200mg／片•13、恩托卡朋：珂丹COMTI200mg/片与左旋多巴合用200－1600mg•14、罗替高汀(Neupro贴膜制剂)：为非麦角类D3/D2/D1受体激动剂治疗帕金森病的常用药物华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-22症状治疗早期PD治疗中期PD治疗晚期PD治疗华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-23早期PD治疗定义：Hoehn-YahrI~II级用药时机：未造成心理或生理影响，暂缓用药影响日常生活和工作能力，开始治疗老年前（＜65y）,且不伴智能减退选药原则老年（≥65y），或伴智能减退华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-24＜65y,且不伴智能减退DR激动剂①司来吉兰或加用VitE②复方左旋多巴+COMT抑制剂③金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD药物效果不佳时选用抗胆碱能药⑤复方左旋多巴：①、②、④方案不佳时加用有认知功能减退，因特殊工作要求改善运动症状者首选华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-25≥65y，或伴智能减退①复方左旋多巴：首选DR激动剂②必要时加用MAO-B抑制剂COMT抑制剂③苯海索：慎用，尤其是老年男性严重震颤/严重影响日常生活可用华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-26抗胆碱能药苯海索（安坦）：1~2mg，tid其他：开马君、苯甲托品、东莨菪碱环戊丙醇、安克痉等选用注意：无震颤患者一般不用老年患者慎用狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-27金刚烷胺用法：50~100mg，2~3次/日，末次在4pm前效果：对少动、强直、震颤有改善对异动症有帮助注意：肾功不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病慎用哺乳期妇女禁用华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-28复方左旋多巴（美多巴、息宁）用法：初始量62.5~125mg，2~3次/日，据病情渐增至疗效满意且无副反应餐前1h或餐后1.5h服用注意–活动性溃疡慎用–狭角型青光眼、精神病禁用华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-29DR激动剂首选药物：已达成共识机制：避免对纹状体突触后膜DR“脉冲”样激动预防或减少运动并发症用法：小剂量开始，渐增至满意疗效且无副作用副反应：与L-dopa类似症状波动和异动症发生率低体位性低血压和精神症状发生率高华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-30DR激动剂药物起始剂量添加速度有效量用法溴隐亭0.625mg,qd0.625mg/5d3.75~15mg/d分3次培高利特0.025mg,qd0.025mg/5d0.375~1.5mg/d分3次泰舒达缓释50mg,qd50mg/周100~250mg分3次α二氢麦角隐亭2.5mg,bid2.5mg/5d30~50mg/d分3次转换剂量为①:②:③:④=10:1:100:60麦角类受体激动剂由于纤维化问题正淡出市场华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-31左旋多巴ｖｓ激动剂——苹果ｖs梨华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-32国外已上市DR激动剂卡麦角林(cabergoline)罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)罗替戈汀(rotigoline)麦角乙脲(lisuride)阿朴吗啡(apomorphine)华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-33MAO-B抑制剂司来吉兰（司吉宁）用法：2.5mg，bid，早、中午服用避免晚间服用，免致失眠注意–胃溃疡慎用，禁与SSRI合用华中科技大学同济医学院附属协和医院2020/5/1047-34COMT抑制剂恩托卡朋(entacapone)或托卡朋用法：100~200mg,tid,po≯1600mg/d与复方左旋多巴合用，单用无效副作用：腹痛、腹泻、头痛、多汗、口干转氨酶增高、尿色变浅临床试验：早期与复方左旋多巴预防或延迟运动并发症发生？雄性SD大鼠单侧黑质纹状体中注入6-OHDA后，恩他卡朋与L-dopa联用的效果恩他卡朋与L-dopa的早期联用可以减少异动症的发生并能降低其严重程度动物研究MarinC.MovDisor