帕金森病诊断进展

帕金森病诊断进展帕金森病帕金森病（PD）是中老年人的慢性神经系统退行性疾病，发病年龄在40－70岁之间，50－60岁为发病高峰。据我国的一项统计，55岁以上人口发病率为1%。帕金森病的历史我国古代医学的奠基之作《黄帝内经》中早已对震颤麻的症状有所描述。我国唐代的著名医学家孙思邈在《千金方》中也曾报道了一例震颤麻痹患者。【病因与分类】临床上将帕金森症（Parkinsonism)分为四大类：原发性、继发性、症状性和遗传变性性。帕金森病综合征分类（1）原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）继发性帕金森病又称帕金森综合征，可由脑炎、锰、CO中毒、药物及脑动脉硬化引起，药物性帕金森综合征常由抗精神病药物、止吐药、降血压药及部分钙拮抗剂引起（见表）。表引起帕金森综合征的药物-----------------------------------抗精神病药止吐药吩噻嗪类灭吐灵三氟桂嗪甲哌氟甲嗪奋乃静降血压药氟奋乃静利血平丁酰苯类甲基多巴氟哌啶醇钙通道拮抗剂达哌啶醇桂利嗪硫杂蒽类氟桂利嗪------------------------------------帕金森症分类（2）帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plussyndrome)进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系统萎缩（Multiplesystematrophy，MSA）纹状体黑质变性（Striatonigraldegeneration，SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellaratrophy，OPCA）皮层基底节变性（Corticobasaldegeneration,CBD）弥散型露易小体病（DiffuseLewybodydisease,LBD）病因尚不清楚1．脑老化本病主要发生于中年人，且随增龄发病率增高，正常人每10年有13%的黑质多巴胺能神经元死亡，当80%的神经元死亡时就可出现PD症状。2．遗传有报道15%的病人其家族成员至少有一人患有PD。发病的单卵双生子一致率高于异卵双生子，也有一部分家族性帕金森病呈常染色体显性遗传的报道，近来发现细胞色素P4502D6基因、谷胱甘肽转移酶基因、乙酰转移酶2基因等可能是PD的遗传易感性基因，α-突触核蛋白（α-synuclein）及Parkin基因突变可能与少数家族性PD的发病有关，提示遗传具有一定作用。3．环境因素大部分帕金森病患者为散发型，单用基因突变难以解释。一般认为PD是多因素所致，遗传可使患病的易感性增加，在老化及环境因素的共同作用下而起病。病因---流调结果散发性PD---环境因素起重要作用。危险性增加的因素：住在农村吃井水杀虫剂木浆厂MPTP感染锄草剂危险性减少的因素咖啡咖啡因吸烟帕金森病的可能原因McNaughtKStPetal.AnnNeurol.2003;53(suppl3):S73-S86;OlanowCW,TattonWG.AnnuRevNeurosci.1999;22:123-124;Steece-CollierKetal.ProcNatlAcadSciUSA.2002;99:13972-13974.基因-突触核蛋白ParkinUCH-L1易感基因环境因素杀虫剂居住于农村其他(?)细胞凋亡病理机制蛋白聚集线粒体功能障碍氧化应激炎症兴奋性毒性UCH-L1=ubiquitinhydrolaseL1.老化帕金森病临床特征运动症状：运动缓慢、静止性震颤、僵直、姿势平衡障碍非运动症状。精神：抑郁，焦虑，认知，幻觉，淡漠，睡眠紊乱自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍。帕金森病的病理生化改变选择性黑质多巴胺神经元丧失（50－70％）;纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）;与临床症状的严重程度成正比;路易氏（Lewy）小体：含大量突触核蛋白;胶质细胞增生;进行性多巴胺神经元变性和死亡。帕金森病病理诊断标准：现时应用的主要标准①多巴胺能神经元减少(50%)和黑质中存在胶质细胞②在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的3~4张病理切片，不重叠)③没有能导致其他帕金森征的病理证据帕金森病病理学的新观点瑞典:ALPHONSEPROBSTNewindightintopathologyandNeurodegerationinParkinson’sdisease传统的观点:黒质致密带(SNpc)–A9多巴胺能神经元的减少,黒质纹状体通路变性DA神经元起源于中脑黑质A9和中脑大脑脚被盖部腹侧区A10黑质（A9）—纹状体通路：控制运动中脑边缘系统（A10）：投射到杏仁核、隔核、扣带回中脑皮层通路（A10）：投射到皮层颞叶与精神和行为有关多巴胺通路新的观点:PD是一个多系统的疾病,累及许多黒质以外的系统,如:中脑多巴胺神经元(被盖腹侧A10区)、去甲肾上腺能（篮斑，A6区），5－HT能（dorsalrephenucleus）,胆碱能神经元（Meynert基底核）以及组织胺和神经肽系统临床特征：运动迟缓肌僵直震颤姿势反射障碍临床特征：抑郁执行功能障碍痴呆、精神症状黑质—纹状体通路中脑边缘及皮质通路僵直型：投射到背侧壳核的SNpc腹外侧部的多巴胺能神经元严重变性震颤型：SNpc的多巴胺神经元的总数变性较少，而其中间部的神经元变性相对严重，并在A-8区的多巴胺神经元受损（该部分在僵直型中通常正常）临床类型与病损部位的关系帕金森病：一种多系统的神经变性疾病荷兰的Erikch.wolters许多回顾性研究表明:PD患者在确诊为PD之前3－5年，就有一些非运动的健康问题，如：便秘52％尿频、尿失禁22％吞咽困难5％直立性头晕5％感觉异常、麻木、疼痛，痉挛40％睡眠障碍27％第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京HeikoBraak的新观点PD是一种在脑内形成LEWY体和LEWY神经突的多系统突触蛋白病（Synucleinopathy)，始于延髓逐渐依次进展到桥脑、中脑、最后到间脑和皮层，损害边缘系统、内脏运动系统和感觉运动系统。Braak临床分期（2003）前运动障碍期：stage1&IIstage1：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stageII：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stageIII：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stageIVstageIV：四主症；运动－精神障碍期：stageV&VIstageV：(新皮层)运动波动，频发疲劳；stageVI：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状诊断步骤1.详尽的病史起病，症状的类型，分布，发展速度，诱因（包括用药史），既往的检查，对抗PD药物的反应。2.体格检查内科，神经精神。3.辅助检查实验室检查目的是鉴别诊断：常规的实验室检查均在正常范围内。脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸和5－羟色胺代谢产物5－羟吲哚醋酸含量降低。应用帕金森病的生物学标志进行诊断，意义有限：嗅觉功能测试,基因检查。嗅觉与帕金森病荷兰Berends报道:几乎所有帕金森病患者早期均有嗅觉减退的出现,而且随着病情的发展,嗅觉障碍愈发严重.因此,他认为嗅觉损害在帕金森病的早期诊断中有重要意义.加拿大Smithones等比较了80例ET与96例PD患者的嗅觉功能,结果显示:PD组嗅觉障碍远高于对照组,而ET组和对照组相近.第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京结构影像学检查MRI检查对PD无帮助，但可作为鉴别诊断。PET、SPECT功能显像：突触前黑质纹状体DA能神经元显像、DA转运蛋白（DAT）显像、DA能神经元突触后D2受体显像。早期PD患者D2受体上调或正常，而PSP、MSA患者的D2受体下降。MarekKetal.Science.2000;289:409-411.健康被试Hoehn-Yahr1级PD患者功能成像：健康对照vs帕金森病CourtesyofKLMarek.PROGRESSIVELOSSOFSTRIATAL?CITUPTAKEBaseline22months34months46months经颅超声(TCS)用于PD的早期和鉴别诊断TCS可以监测到黒质区增高的铁水平和降低的神经黑色素水平。TCS在90%的PD患者的黒质区可见到其增强的回声信号,在非典型或帕金森综合症中很少见到。TCS回声信号的增强在健康人群出现是黒质纹状体易于损伤的生物信号。TCS是锥体外系疾病的生物标志。回声高信号有助于PD早期诊断和鉴别诊断。原发性肌张力障碍回声高信号常见于豆状核,亨廷顿在尾状核。第16届国际帕金森病与相关疾病会议，2006，东京德国tubingen大学BergDaniela教授：【诊断】一、诊断帕金森病生前诊断目前主要依赖临床。帕金森病的UK脑库诊断标准UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步骤Ⅰ：帕金森症的诊断运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。至少符合下述一项：A.肌肉强直B.静止性震颤（4－6Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时，应用精神抑制药物1个以上的亲属患病病情持续性缓解步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准（续）发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski+）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性步骤Ⅲ：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100％）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）帕金森综合征的诊断准确性研究德国脑库临床病理研究结果德国Roeber教授：病理诊断临床诊断帕金森病（35例）帕金森病（32例）多系统萎缩（3例）多系统萎缩（20例）多系统萎缩（13例）帕金森综合症？（2例）PSP（1例）帕金森病（1例）帕金森综合征的诊断准确性研究德国脑库临床病理研究结果病理诊断临床诊断PSP（20例）PSP（12例）帕金森病（5例）帕金森病综合症？（2例）血管性帕金森病综合征（1）皮质基底节变性（6例）皮质基底节变性（3例）帕金森病综合症？（2例）PSP（1例）第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京帕金森综合征的诊断准确性研究德国脑库临床病理研究结果病理诊断临床诊断血管性帕金森病综合征（2）帕金森病（1例）皮质基底节变性（1例）FTLD（1例）皮质基底节变性（1例）帕金森综合征的诊断准确性研究德国脑库临床病理研究结果病理诊断临床诊断运动神经元病MSA(1)神经纤维病（1例）PSP(1例）(Neurofilamentopathy)第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京帕金森综合征的诊断准确性研究德国脑库临床病理研究结果结论：大约72％的病人临床诊断准确，有大约28％的患者误诊。临床诊断符合率最好的是帕金森病，其次是PSP/MSA英国脑库帕金森病诊断准确性在一项尸解系列研