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未雨绸缪长久自如——帕金森病治疗新理念帕金森病历史JamesParkinson1755-1824TremorBradykinesiaPosturalinstabilityJean-MartinCharcot1825-1893Rigidity18171888622帕金森进展BythecourtesyofBraaketal.2004CellTissueResPD的自然进程-20-15-10-505101520便秘MIBG失眠RBD运动症状抑郁幻觉/谵妄痴呆Years症状治疗和延缓疾病进展治疗NaturalcourseMotorsymptomsDiseasemodifyingtreatmentSymptomatictreatmentNon-motorphaseDiseaseseverityYearsfromtheonset您在诊疗帕金森病过程中，是否存在这样的困惑？6•服用左旋多巴一段时间后，药效持续时间明显缩短•服用左旋多巴后症状显著改善，忽而出现肌僵直、运动不能，忽而又活动正常，一日中反复出现多次•服用左旋多巴一段时间后，出现手足简单重复的舞蹈样动作上述症状提示：运动并发症已出现目录•为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？•哪些因素会增加运动并发症的发生？•我们如何有效识别运动并发症？•现有的治疗方案有哪些？利弊如何？•为何对于运动并发症，预防重于治疗？•多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？7预防运动并发症是早期帕金森病治疗的首要目标之一2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236.8•对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑的两个因素是：–对帕金森病症状的控制作用–预防运动并发症的作用治疗运动并发症是晚期帕金森病治疗的重要目标之一中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-3559•晚期帕金森病的临床表现极其复杂，对患者的治疗：–继续改善运动症状–处理运动并发症和非运动症状帕金森病中晚期，常出现运动并发症Stage1Stage2Stage3Stage4Stage5Stage6运动前期：•嗅觉障碍、睡眠障碍、头痛、运动减少、情感障碍、色觉异常、体温调节异常、认知障碍、抑郁、背部疼痛临床期：•四主征临床中晚期：•运动波动•频发疲劳、幻视、痴呆、精神症状非运动症状运动症状运动并发症+非运动并发症帕金森病的疾病进展(Braak分级)1.BraakH,etal.JNeuralTransm.2003;110:517-536.2.陈彪,等.中国现代神经疾病杂志.2011;11(1):1-3.10发病关键因素3运动并发症的定义与流行病学11定义1分类2发生率4随疾病进展和药物治疗，出现的运动过少或运动过多现象症状波动(运动过少)异动症(运动过多)帕金森病进展口服左旋多巴所致的脉冲式刺激治疗5-10年后，约60%-90%的患者会出现运动并发症运动并发症1.EspayAJ.NeurolClin.2010Nov;28(4):913-25.2.李艳敏等.中国全科医学.2011;32:3664-3665.3.BaroneP.NEUROLOGY.2003;61(Suppl3):S12–S16.4.KHANTS.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2012;79(suppl2):S8-S13.ActivatedUnactivatedNormalDopaminereceptorstatePD(untreated)ConventionalL-dopa血浆左旋多巴水平的波谷可导致对多巴胺受体的脉冲性刺激,由此可引起症状波动和异动症应用左旋多巴引起多巴胺受体的脉冲刺激Stocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905帕金森病相关运动并发症-发生机制为什么会出现异动症？•左旋多巴的半衰期短，在血液和脑内的浓度波动明显，随着病情的进展，神经元不断地变性，其缓冲能力消失，造成了对多巴胺受体的脉冲式刺激，使其受体受到过度高或低的激活，从而出现各种运动波动的症状。•因此，提出CDS（持续多巴胺刺激）的治疗策略。持续性多巴胺刺激理念-PD的主要治疗概念ObesoJA,OlanowW,LevodopamotorcomplicationsinParkinson’sdisease.TrendsNeurosci2000;23NuttJG,StocchiF.Continuousdopamine-receptorstimulationinadvancedParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23OlanowWC,SchapiraAHV,Continuousdopamine-receptorstimulationinearlyParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23BrotchieJM.Theneuronalmechanismunderlyinglevodopa-induceddyskinesiasinParkion’sdisease.ANNNeurol2000;47持续性多巴胺刺激(continuousdopaminestimulation,CDS)理念–是指用多巴胺能药物对纹状体突触后膜进行持续性的刺激（即非脉冲的或非间歇性的刺激），可推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。因此假设，对早期PD病人，给予持续性的左旋多巴治疗可能会减少产生运动并发症的风险。•帕金森病患者目前只要的治疗药物是左旋多巴，但使用左旋多巴5年左右，许多患者会出现运动波动、异动症和精神症状等并发症。•怎样减少并发症是目前治疗帕金森病的关键问题，也是减轻患者病痛的有效途径。CDS概念的核心是优化多巴胺能的药物代谢动力学，从而达到以下目的：•恢复黑质致密带多巴胺能神经元持续的张力性放电•使纹状体多巴胺保持在基本稳定的浓度•纹状体多巴胺受体的持续激活等CDS的疗效•减少潜在的PD运动并发症•改善已出现的PD运动并发症•可能逆转基底节可塑性改变症状波动的分类181.StacyM,etal.MovementDisorders.2005;20(6):726-733.2.李艳敏等.中国全科医学.2011;32:3664-3665.开关现象•开关状态波动，患者多在“开”期发生明显的异动，而在“关”期发生明显的运动不能疗效减退•左旋多巴疗效持续时间缩短开期延迟•左旋多巴起效延迟无开期•服用左旋多巴后，对患者症状无明显改善异动症的分类191.刘振国.临床内科杂志.2011;28(12):800-803.2.李艳敏等.中国全科医学.2011;32:3664-3665.•异动症是指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动•包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍1•发生于脑内多巴胺浓度最高的时期峰值期异动症•发生于剂初和剂末时双相性异动症•主要见于晨醒首次服药前2关期肌张力障碍运动并发症发生率随病情进展而增加20患病率(%)香港一项横断面研究，纳入98例使用左旋多巴患者，评估中国PD患者运动并发症的患病率10年PD病史，运动并发症高达90%KumWF,etal.JClinNeurosci.2009Aug;16(8):1034-1037.运动并发症的发生恶化患者生活质量，增加医疗支出22#随访3个月的药物治疗费用*PDQ-39:帕金森病生存质量量表，综合指数分值越高表示帕金森病患者生活质量越低4**Schwab&England残疾评分：评定患者日常生活能力，评分越低日常生活能力越差51.DamianoAM,etal.QualityofLifeResearch.2000;9:87-100.2.DodelRC,etal.Pharmacoeconomics.1998;14(3):299-312.3.SchragA,etal.Brain.2000;123:2297-2305.4.李敏,等.中西医结合学报.2012;10(3):310-317.5.毛成洁,等.临床神经病学杂志.2007;20(6):411-413.异动症患者生活质量显著恶化1症状波动患者医疗支出增加1倍2异动症患者功能残疾显著恶化3治疗帕金森病需兼顾控制运动症状和减少运动并发症风险23如何优化帕金森病的治疗？控制运动症状减少运动并发症风险目录•为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？•哪些因素会增加运动并发症的发生？•我们如何有效识别运动并发症？•现有的治疗方案有哪些？利弊如何？•为何对于运动并发症，预防重于治疗？•多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？24运动并发症的发生与疾病进展及左旋多巴治疗密切相关ThanviBR.PostgradMedJ.2004;80:452–458.25黑质纹状体受损多巴胺的合成、储存、释放减少缓冲能力丧失早期疗效减退左旋多巴长期治疗脉冲式多巴胺能刺激突触后多巴胺受体改变GABA能传出神经的谷氨酸受体上调运动并发症：异动症和严重症状波动左旋多巴诱发运动并发症的相关因素26•半衰期较短，仅1.5h，易于形成对多巴胺受体的脉冲性刺激•代谢过程中产生的自由基等可能对黑质纹状体神经元产生毒性作用，损伤黑质纹状体纤维束，增加异动症的发生药代动力学•对D1型多巴胺受体有很高的亲和力•作用于5-HT、去甲肾上腺素、谷氨酸等诸多神经递质，可能与易诱发异动症有关受体选择性刘振国.中华老年医学杂志.2005;25(12):933-934.随疾病进展，左旋多巴诱发运动并发症发生率增加27早期PD中期PD晚期PD良好的症状控制运动并发症风险症状控制欠佳时间(小时)时间(小时)时间(小时)左旋多巴左旋多巴左旋多巴临床作用临床作用临床作用有效阈有效阈有效阈•平稳，持续临床反应•运动并发症发生率较低•症状控制时间缩短•运动并发症发生率增加•临床症状控制较差•“开”期时间与运动并发症相关Rodriguez-OrozMC,etal.TheNeurologist.2011;17:S30–S37.异动症阈异动症阈异动症阈有效阈诱发运动并发症的危险因素1.KumWF,etal.JClinNeurosci.2009Aug;16(8):1034-1037.2.周明珠,刘振国,等.中华神经科杂志.2008;41(11):744-747.3.MeloLM,etal.ArqNeuropsiquiatr2010;68(4):506-5104.Garcı′a-RuizPJ,etal.ClinNeuropharm,2012;35:1-5.5.Schapira,AH,etal.MovementDisorders2012;27Suppl1:429.28不可控因素•初始治疗药物选择4•左旋多巴初始治疗更易诱发运动并发症•左旋多巴治疗时间1,2•左旋多巴治疗时间越长，发生运动并发症风险越高•左旋多巴剂量1,2•左旋多巴剂量越大，发生运动并发症风险越高•发病年龄1,2•发病年龄早的患者更易发生运动并发症•病程1•病程越长，发生运动并发症风险越高•疾病严重程度2,3•疾病越严重，越易发生运动并发症可控因素异动症的风险得分计算公式5[–0.04724x年龄(岁)+0.10965x左旋多巴剂量(mg/kg)+0.04336xUPDRSII得分+0.38902(若为女性患者)+3.5]x27.5得分为0，预示运动并发症发生风险低，得分为100预示运动并发症发生风险高43.5403730.337.75.90102030405060左旋多巴所致运动障碍的发生率(%)PD发病年龄与左旋多巴所致运动并发症高度相关＜2020-3940-4950-5960-69≥70帕金森病发病年龄70岁以下发病人群使用左旋多巴治疗更易发生运动并发症日本神経学会.パーキンソン病治療ガイドライン.2002.1-67.29左旋多巴起始治疗