【精选】第一组-阿司匹林的制备

煤化1103班有机实验第一组阿司匹林的制备项目负责人：刘杰组长：刘杰答辩者：韩菲本组成员：乔江飞宋宪卫王帅王力争黄志林贺渊博曹宝萍韩菲赵伟光指导教师:杨学林阿司匹林的制备信息收集方案设计方案实施一信息收集所用药品原料及产品阿司匹林的物理性质、化学性质、用途。合成阿司匹林的传统分离提纯的工艺有哪些？目前国内外先进的工艺是什么？在实训室进行小试生产有哪些方法？（重点）阿司匹林如何合成反应的基本原理是什么？常用酰基试剂的活性顺序是？阿司匹林的制备方法有哪些?收集固液混合物的分离技术，本实训采用何种分离方法,为什么？重结晶纯化固体有机物的操作技术原理及方法。查阅鉴定产品纯度的方法，熔点仪的基本构造和使用方法。所用药品原料及产品阿司匹林的物理性质、化学性质、用途。合成阿司匹林的原料：水杨酸（来源于天然植物）、乙酸酐阿司匹林的物理性质：阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末，无味或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇、氯仿，微溶于乙醚。阿司匹林的化学性质：酸的通性、酯化反应，水解反应。阿司匹林的用途：阿司匹林是一种传统退热止痛抗感冒药物。中医药大学第一附属医院副主任药师杨桂生提醒患者，随着科学的发展，近10年来发现它还有许多新的药效药理作用。1.预防心脑血管疾病：经常服用小剂量肠溶阿司匹林对心肌梗死和脑血栓的预防效果非常好。据大量流行病学调查资料表明：长期服用阿司匹林组与对照组相比，其心脑血管疾病发病的危险性降低50%以上。2.防治老年性中风和老年痴呆：老年性中风和老年痴呆患者服用阿司匹林，其知觉度每年可恢复17%—20%，且不易再复发。对发病率亦有明显影响，据文献报告可降低30%以上。3.增强机体免疫力：科学家指出，阿司匹林能促进免疫分子——干扰素和白细胞介素—1的生成。由此可以推论并经临床实践证明，阿司匹林不仅具有免疫增强作用，并有抗癌抗艾滋病作用。4.抗衰老作用：阿司匹林可以使人体角膜组织保持弹性，这是因为阿司匹林能抑制角膜组织中糖元的生成，故能延缓角膜老化过程。临床研究报告表明，服用阿司匹林可使白内障的发病率减少50%以上。5.预防结(直)肠癌：美国癌症协会对50个州和华盛顿特区的调查结果表明，服用阿司匹林组比未服用组的结(直)肠癌的发病率降低40%以上。6.对糖尿病的防治：据文献报告，每日服用阿司匹林可减少糖尿病微血管并发症的发生，这是由于阿司匹林具有抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。阿司匹林还能刺激胰岛素的分泌，故有降血糖作用。7.此外，阿司匹林还有些其他作用，如能抑制前列腺素的副8.作用和降压保胎作用等。在服用剂量上，一般以每日服用肠溶阿司匹林50～100毫克为宜，服用时间最好在早晨7时前最好。因为晨起后血小板聚集力逐渐增加，血液凝固性增强，此时是心脑血管疾病发病的危险时刻，所以，在早晨起床后要尽早服药。但对患有胃溃疡病、胃出血倾向者应慎重用药，选用肠溶片，宜在医生指导下用药。合成阿司匹林的传统分离提纯的工艺有哪些结晶:通过蒸发使溶液达到饱和而析出晶体。重结晶:将晶体物质溶解在热的容积中，制成饱和溶液，再将溶液析出结晶的过程目前国内外先进的工艺是什么？在实训室进行小试生产有哪些方法？（重点）采用乙酸酐为乙酰化剂的工艺路线：混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于150～160℃，反应约3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10份纯品用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线:将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品小试方法：1.用乙酸和水杨酸制备2.用酚甲酸和嘧啶制备阿司匹林如何合成反应的基本原理是什么基本原理为酰基化反应伯、仲胺与酰氯、酸酐或羧酸等酰基化试剂反应，氨基的氢原子可被酰基取代，生成N―取代酰胺或N，N－二取代酰胺。叔胺不能进行酰基化反应常用酰基试剂的活性顺序是？酰基试剂的活性顺序酰氯≈酰溴酸酐羧酸≈酯类酰胺≈腈收集固液混合物的分离技术，本实训采用何种分离方法,为什么固液分离的概念：固液分离技术涉及固相和液相，即固相和液相从悬浮液中的分离。液体受限制，颗粒在运动：1.浮选是以悬浮液内产生空气(或其它气体)泡和固体颗粒附着于气泡上为前提。固体颗粒由于浮力作用上升至水面后即可刮除。2.重力沉降是在重力作用下，将悬浮液分离为含固量较高的底流和清净的溢流的过程。3.离心沉降在颗粒上的离心力，使细小颗粒和乳浊液获得远大于重力的沉降力，从而产生分离。颗粒受限制，液体在运动：1.抽滤利用抽气泵使抽滤瓶中的压强降低,达到固液分离的目的，加速过滤。普通的过滤是用重力的作用力自然过滤，抽气会使瓶内的压力减小，致使瓶内外产生压力差，加大了作用力，重而加速过滤2.筛滤去除废水中粗大的悬浮物和杂物，以保护后续处理设施能正常运行的一种预处理方法。本实训采用抽滤简单易行重结晶纯化固体有机物的操作技术原理及方法。重结晶就是将要纯化的固体有机化合物在溶剂沸点附近溶解，制成过饱和溶液，再在室温或更低温度下冷却析出晶体的方法。重结晶的基本操作步骤：1、选择合适的溶剂溶剂选择的原则：不与被提纯的有机化合物发生反应；被提纯的有机物在该热溶剂中易溶，在该冷溶剂中不溶或微溶；对杂质的溶剂度非常大或非常小；对提纯的有机物能产生较好的晶体；沸点不宜太低，也不宜过高。2、溶解和脱色将待重结晶的粗产品放入锥形瓶，在加热的条件下分批加入溶剂，至粗产品完全溶解。若有机物中含有有色杂质时，可加入活性炭煮沸脱色。3、抽滤将不溶的杂质或脱色过程中加入的活性炭滤去。4、晶体析出将热滤液在室温或更低的温度下静置结晶。5、晶体的滤集、洗涤和干燥通常用抽滤的方法把晶体从母液中分离出来。查阅鉴定产品纯度的方法，熔点仪的基本构造和使用方法。检验纯度阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对照液比较，不得更深（0.1%）。对照液的制备：精密称取水杨酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL乙酸酐，摇匀；加冷水定适量，制成1000mL溶液，摇匀。精密吸取1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。取几粒结晶加入盛有5ml水的试管中，加入1－2滴1%的三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。淡紫色是FeCl3与酚羟基所显的特殊颜色纯阿司匹林是2-(乙酰氧基)苯甲酸，当中不含有酚羟基久置之后，在空气的作用下会产生出酚羟基，使FeCl3显色熔点仪的基本构造和使用方法。装填样品把0.1-0.3g已干燥并研成粉末的试样放置于表面皿之上，聚成堆，将熔点管开口一端竖直插入试料堆，是样品进入管底，反复数次，然后把开口向上的毛细管放入长约40-50cm并垂直放置于桌面的玻璃管中，使其自然下落于表面皿上，目的是使的试样团紧与管底仪器固定将齐氏管固定于铁架台或实验台的铁架上，倒入导热油，使液面在齐式管的叉管处，管口安装插有温度计的开槽橡皮塞，毛细熔点管通过橡皮圈固定在温度计上（注意：橡皮圈应在导热油的液面之），使试样位于水银球中部，调节温度计位置，使水银球处于齐式管上下叉管中间。（原因：此处对流循环好，温度均匀。）熔点测定粗测：开始时升温速度可以快些，约为5-6℃/min，记录现象，直至样品融化。此时得到一个近似熔点。冷却至近似温度下10-15℃，换上新的熔点管，为第二次测定作准备。精测：开始升温速度为5-6℃/min，当温度离近似熔点10-15度时，调整火焰，使上升温度约为1℃/min。如温升过快可移离火焰。密切关注熔点的变化情况，当样品开始塌落、润湿接着出现液滴时即为初熔之始，当全部透明呈溶液时，已完全熔融，为熔融过程之末。记下始熔和全熔两个温度，之差为熔程，差值越小表明试样纯度越高。二方案设计方案：根据以上信息，我组决定采用水杨酸和乙酸酐制备医用阿司匹林，抽滤和重结晶的方法进行分离提纯。理由:上述方法在实验室内可以实行。且从不同方面进行锻炼，符合教学目的。虽然还有许多方法可选，但我们实验室现有设备不具备其他方法实施的条件。三方案实施实训目的实训原理所用仪器种类规格及装置图所用药品的规格、浓度、用量及相关物理常数设计实训过程流程图详细的实训步骤及说明实训操作的关键及注意事项操作过程中影响产品产量、质量的主要因素实训目的熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法；掌握抽滤装置的安装与操作；学会利用重结晶纯化固体有机物的操作技术水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸乙酸实验原理制备阿斯匹林反应方程式水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸乙酸反应温度应控制在75～80℃左右，温度过高易发生下列副反应：所用仪器种类规格及装置图仪器:锥形瓶(100mL)、量筒（10mL，25mL）、温度计（100℃）、烧杯（200mL，100mL）、吸滤瓶、布氏漏斗、小水泵、水浴锅、电炉.熔点仪装置图：熔点仪装置图所用药品的规格、浓度、用量及相关物理常数药品规格用量水杨酸4.3克乙酸酐6ML硫酸98％、7滴乙醇水溶液35％25ML名称分子量熔（沸）点水醇醚水杨酸(s)138158微易易醋酐(l)102.09139.35易溶∞乙酰水杨酸(s)180.17135溶、热溶微物理常数设计实训过程流程图详细的实训步骤及说明酰化在干燥的锥形瓶中加入4.3克水杨酸和六毫升乙酸酐，再滴入7滴浓硫酸，立即塞上有100摄氏度温度计的塞子（温度计插入物料之中）。混匀后置于水浴中加热，在充分振摇下缓慢升温至75度。保持此温度反应15min，期间仍不断振摇。最后提高反应温度至80度，再反应5min，使反应进行完全。结晶抽滤稍冷后拆下温度计。在充分搅拌下将反应液倒入盛有100ml水的200ml烧杯中，然后冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量的水洗涤滤饼两次，压紧抽干后转移到100ml烧杯中，重结晶在盛有粗产品的烧杯中加入25ml35%乙醇，置于45~50度水浴中加热，使其迅速溶解。若产品不能完全溶解，可酌情补加35%的乙醇溶液。然后静置到室温，冰水冷却，待结晶完全析出后，进行抽滤。用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干。将结晶转移至表面皿中，自然晾干后称量检验纯度阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。对照液的制备：精密称取水杨酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL乙酸酐，摇匀；加冷水定适量，制成1000mL溶液，摇匀。精密吸取1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。取几粒结晶加入盛有5ml水的试管中，加入1－2滴1%的三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。实训操作的关键及注意事项若制备阿司匹林的量较大，可采用带电动搅拌器的回流装置。三颈瓶中口安装电动搅拌器，一侧口安装球形冷凝管，另一侧安装温度计。水杨酸分子内存在氢键，阻碍酚羟基的酰基化反应，反应需加热至150~160度才能进行。若加入少量浓硫酸，可破坏水杨酸分子内氢键，使反应温度降低到80度左右，从而减少副产物的生成。要用手压住瓶塞，以防反应蒸气冲出。并不断振摇，确保反应进行完全。务必将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。溶解时，加热时间不宜太长，温度不宜过高，否则阿司匹林发生水解。操作过程中影响产品产量、质量的主要因素熔点测定时影响因素：毛细管的管壁薄厚、熔封严不严、毛细管干净程度，样品的细度、装填进密度温度反应进行不完全重结晶时固体颗粒溶解不完全溶解时加热时间过长，阿司匹林水解祝：同学们学习进步、身体健康！