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西洛他唑Cilostazol®扩张周围动脉的抗血小板聚集药磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂研发背景•1988年,日本大冢制药研发,商品名:培达Pletal•1999年美国上市，FDA批准适应症：改善慢性动脉闭塞症缺血性症状•近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄•2007年,安泰药业仿制成功上市国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究•多项国内健康人体对比研究表明:•二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性•结论:二者药效是相同的参考文献:J．中国药学杂志,2005.12(40):926-928J．中国医院药学杂志,2005.12(25):1133-1136J．中国临床药理学杂志,2004.6(20):426-429J．中国临床药理学杂志,2004.5(2O):363-365…….西洛他唑化学结构式药代动力学•单次口服100mg，达峰时间:3小时•口服生物利用度：90%•消除半衰期（t1/2）：11～13H，数日达血药稳态•血浆蛋白结合率:95～98%•肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关Reference:ThePhysician’sDeskReference(PDR®)美国药典作用机理:抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统Reference:[J]．AnnPharmacother，2001．35(1)：48-56[J]．TsuchikaneE，etal.Circulation，1999；100：21-265-cAMP信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶激酶ProPro-p生理功能调节磷酸二酯酶-3血小板、血管平滑肌细胞西洛他唑西洛他唑药理效应血小板血管平滑肌血管平滑肌细胞抑制血小板聚集cAMP扩张周围动脉血管抑制血管平滑肌细胞增殖代谢调节剂：放大激素作用信号功能激素是信使分子，cAMP为“第二信使”西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞症PAD-间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)脑血管病冠心病肾动脉硬化内脏动脉血管病周围动脉闭塞症PAD–间歇性跛行–下肢缺血动脉粥样硬化：从头到脚的问题MajormanifestationsofatherothrombosisPAD：死亡率高1.CriquiMH.VascMed2001;6(suppl1):3–7.2.McKennaMetal.Atherosclerosis1991;87:119–28.3.RiesLAGetal.(eds).SEERCancerStatisticsReview,1973–1997.US:NationalCancerInstitute;2000.4.AmericanDiabetesAssociation’sScientificSessionsJune199980%60%40%20%0%100%肺癌严重PAD结肠直肠癌霍奇金淋巴瘤乳腺癌86%44%38%18%15%各种疾病的5年死亡率（%）严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌跟着指南走GetWiththeGuideline1、《跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识》2000年TASC第一版、2007年TASCII第二版2、《外周动脉疾病PAD诊疗指南》2005年美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC3、《2007年下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议》4、《2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南》PAD病人抗血栓治疗原则跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASC第一版2000年西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物欧洲、美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关14个学会共同推出建议15：间歇性跛行药物治疗•西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物•证据表明：服用3-6个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASCII第二版2007年JournalofVascularSurgery2007;45:1S-67S,EuropeanJournalVascular&EndovascularSurgery2007;33:S1-S75美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC2005年《外周动脉疾病PAD诊疗指南》•有效改善PAD间歇性跛行,增加步行距离•试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行•伴心衰，不能使用Circulation，2006,113(11):e463强烈推荐:PAD间歇性跛行首选药物西洛他唑100mgbidIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞性病PAD-间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)抗血小板作用•抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集•比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力•InhibitsplateletaggregationinducedbyADP,collagen,adrenaline,arachidonicacidandthrombin•MorepotentinsuppressingplateletaggregationthanaspirinorticlopidineAnnPharmacother2001;35:48-56Drugs&Aging1999;14:63-71ArzneimForschung1987;37:563-566抗血小板聚集几个特点100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时可逆性抑制血小板,停药48小时活性恢复对出血时间影响最小，联合用药不增加出血替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集Reference:J.中华医学杂志.2005，85（40）：2850-2851J．Circulation.2005Nov1;112(18):2826-32.J．中国介入心脏病学杂志.2006.14(3).170-172西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响青岛大学医学院附属医院张雪娟王桢骆梅020406080100CA94.380.773.477.1ASA92.979.470.988.7服药前10min3.5H6H24H•中国老年病学杂志.2005,25(!):27-28CS仍有较强抑制，AS基本消失P0.05CS组=26,100mg／d口服；AS组=22,给予AS300mg／d口服ADP诱导血小板聚集率%西洛他唑：合并DM患者防治RS显著好于氯比格雷，包括三联用药•2000年Park等发现：对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷。•2005年AhnY与LeeSW等报道：对DM患者DES后RS的防治疗效•2008年AhnY等发现：阿司匹林+西洛他唑+氯比格雷更显著降低DM患者DES后RS发生率•LeeSW等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治疗6个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程度。[J]．AmJCardiol，2000，86：499—503l[J]．Circulation，2005，112：2826—2832．[J]．CircJ，2008Jan，72(1)：35—39[J]．JAmCollCardiol，2008Mar，51(12)：1181-1187．CREST研究：背景情况•美国佐治亚州Emory大学的JohnS.Douglas博士等参与•2004-10美国心脏病学会季会报告结果•Dougals说道：“这意味着使用cilostazol治疗能够将再狭窄危险降低39.5%•评论为“奇迹般的变化”JohnS.DouglasJr,MDEmoryUniversityHospitalAtlanta,GA循证医学：CREST研究西洛他唑三联组,降低再狭窄SR39.5%J．Circulation.2005Nov1;112(18):2826-32.美国19家医院的705例病人随机、对照西洛他唑200mg/6m+氯吡格雷75mg//3m+阿司匹林100mg/6m安慰剂/6m+氯吡格雷75mg//3m+阿司匹林100mg/6m三联组二联组n=507,6个月,再次血管造影0510152025303540节段最小管腔直径管腔丢失节段再狭窄支架内再狭窄三联组安慰剂组p=0.0038p=0.0006p=0.0035p=0.0188J．Circulation.2005Nov1;112(18):2826-32.三联6个月治疗方案：安全有效西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷•糖尿病降低再狭窄更好，17%&37%•小血管病变（＜3mm），22%&34%•心梗和中风等主要不良事件无显著差异•出血与再住院率基本相同循证医学：CREST研究西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞性病PAD-间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)西洛他唑cilostazol在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用•2007年6月ESC（欧洲卒中大会）•北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究•研究显示,西洛他唑---减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当---能显著降低严重颅内出血发生率西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：一项随机，双盲，试点研究•CilostazolversusAspirinforSecondaryIschaemicStrokePreventioncooperationinvestigators.Cilostazolasanalternativetoaspirinafterischaemicstroke:arandomised,double-blind,pilotstudy.HuangY,etal.LancetNeurol2008;7:494-9.平均随访12-18月ASA100mgqd.n=720R西洛他唑100mg2／d主要终点事件：卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)6个月内缺血性卒中n=360n=360•入组和研究结束时头颅MBI检查•除常规T1、T2、弥散加权成像(DWI)和T2液体衰减反转恢复序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。CASISP研究主要终点事件缺血性卒中复发脑出血西洛他唑组12111阿司匹林组20155CASISP研究结果显示:阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组(P=0.034)中华内科杂志.2008,47(11):918两组的危险比为0.62(P=0.185)CASISP研究结果显示:预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林5%2.67%,3.62%,2.33%;6.41%01%2%3%4%治疗180天时治疗540天时CAASA卒中复发率(%)38.1%使相对危险下降6%•中华内科杂志.2008,47(11):918CASISP研究结果显示•与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效,•有多个微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者,可选用西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。•2008年2月中国药监局批准培达增加新适应症:----预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)LancetNeurol.PublishedonlineMay5,2008JournalWatchCardiologyMay28,2