恶性肿瘤的化学治疗

恶性肿瘤的化学治疗Chemotherapy课程内容•肿瘤内科、肿瘤化疗发展史•化疗在综合治疗中的作用及水平•抗肿瘤药物分类、作用机制及毒性•化疗方式及临床应用•化疗方案组成原则•分子靶向治疗应用及存在的问题肿瘤治疗手段•外科•放疗•化疗•靶向治疗•外科和放疗可以作为局限性癌症的根治性治疗,一旦肿瘤复发转移,外科和放疗常难以控制。•与外科、放疗不同，化疗为全身性的治疗手段，对于全身性癌症和临床及亚临床转移性癌症或局部晚期癌症常为唯一可选择的有效治疗手段。•随着抗癌新药的不断问世，化疗在癌症治疗中起到越来越大的作用。我国癌症发病率和死亡率不断上升•最新数据表明，我国现有癌症患者310万，每年新发现病例220万，因癌症死亡160万。•近20年，我国癌症死亡率上升了29.42%，死亡占城乡居民总死亡构成比的24%,居死因首位。防、治肿瘤刻不容缓•恶性肿瘤是危害人民健康的主要疾病•科学有效地的防、治肿瘤是当务之急现代肿瘤化疗的开端从芥子气开始•“瘤”最早文字记载在殷嘘出土的甲骨文•三千年前—黄帝内经记载，用“雄黄”“轻粉”治疗“岩”类疾病•1942年耶鲁大学科学家发现氮芥对小鼠淋巴瘤有效并在病人身上得到证实。二战其间运芥子气的船爆炸受难船员骨髓受抑制，故有人用于白血病的治疗研究。这是最早发现的抗肿瘤药，标志现代肿瘤化疗的开端•MTX-1949年发现，50年代中期发现对绒癌有效；接着5-FU、6-MP、CTX先后被发现，是化疗发展的第二里程碑•自50年代中期，美国（NCI）负责协调大规模抗肿瘤药筛选工作，并与其他国家合作。欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）成立，自70年代开始抗肿瘤药筛选研究，筛选出了广谱抗肿瘤药物DDP、ADM等等，化疗发展的第三里程碑•90年代紫杉类等新药问世－极大提高实体瘤疗效使化疗受到极大关注，肿瘤防治日新月异•分子靶向治疗药---二十一世纪治疗方向HN2治疗淋巴瘤MTX治疗急性淋巴细胞性白血病四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世纪5-FU、CTXMTX治疗绒癌ADM、DDP蒽环类、紫杉类、吉西他滨耐药分子靶向治疗揭开序幕得到发展根治为目的进一步提高疗效蓬勃发展我国自主研发的化疗药物：放线菌素D、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱肿瘤化疗史现代化学治疗•从二战芥子气的发现至今，抗肿瘤药物的品种迅速增加，至今可供临床使用的已经快接近百种，同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学理论的指导下，联合化疗得到了广泛的应用。化疗也由原来的姑息性向根治性过度，治愈率大幅度提高，在肿瘤综合中的作用也越来越大。我国肿瘤事业发展历程•50年代—临床起步•60年代—基础与临床并进•70年代—进行现场临床基础三结合的研究，开展了病因研究，在食管癌肝癌鼻咽癌研究具有中国特色。•80年代之后—全方位研究并逐渐与国际接轨，包括新药研究，生物治疗研究等•二十一世纪与广泛与国际接轨，提倡循证医学和个体化治疗我国自行研制生产的化疗药和辅助药•50年代：放线菌素k、氮甲、硝卡芥等几种烷化剂•60年代以后：放线菌素D、平阳霉素、博安霉素、羟基喜树碱、喜树碱、榄香烯乳、康莱特、猪苓多糖、黄芪多糖、人参皂甙、人参皂甙R3、内皮抑素（恩度）、鸦胆子乳、贞芪扶正等。•维A甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国创举，并得到国际上承认和广泛应用。肿瘤内科(medicaloncology)建立和发展肿瘤内科是从内科中分支出来的•基于抗癌药物研究理论的发展•基于抗癌新药的不断出现•基于临床试验的不断规范化、国际化•基于化疗疗效的不断提高•基于化疗在综合治疗中的地位得到其他学科的肯定肿瘤内科专科培训和准入制度•1972年美国首次进行了肿瘤内科专科考试及发给专科证书，是世界最早实施专科准入制度的国家•1977年美国内科学会制定了肿瘤内科培训指南•1987年美国国家癌症研究所出版了培训肿瘤内科医师专门手册•1989年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)首次专科证书考试•中国香港—肿瘤专科医师执照•中国的肿瘤科医师只有放疗医师是有上岗证的•中国专科培训---肿瘤内科未来也应持证上岗肿瘤内科专科培训和准入制度•形成肿瘤专科医师“术有专攻”，防止包治百病，减少过度治疗或治疗不足。•是维护肿瘤患者权益的基本保障，可以对患者病情作出正确的判断和实施合理的、规范的综合治疗。•减少医疗纠纷的发生目前内科治疗水平内科根治肿瘤：（治愈率超过50%）淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌、部分儿童肿瘤和白血病等术后辅助治疗能提高治愈的肿瘤：乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和骨及软组织肿瘤等内科治疗能明显延长生存期的肿瘤：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌和头颈部癌等内科治疗有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的肿瘤：肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等回顾肿瘤内科治疗大肠癌的历程和进步•大肠癌是通过合理的综合治疗如（手术前后辅助治疗），能提高治愈率的一种肿瘤，随着化疗新药的发展，晚期大肠癌的生存时间已经得到了显著的延长。新发病数死亡数Lung&bronchus-1.35millionBreast-1.15millionColon&rectum-1.02millionStomach-934,000Liver-626,000Lung&bronchus-1.18millionStomach-700,000Liver-598,000Colon&rectum–529,000Breast–411,000ParkinDM,CACancerJClin.2005全球(2002):大肠癌发病率位居第3位,死亡率第4位男女性都包括在内中国,总体上大肠癌发病率和死亡均位居第5位女性发病率和死亡率均位居第6位男性发病率和死亡率均位居第5位中国大肠癌的流行病学概况全国城市居民恶性肿瘤前5位死因顺序为：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌。Epidemiology-China卫生部信息统计中心2001年资料:大肠癌内科治疗的演变以5-FU为主单药RR10~15%MST10M联合化疗，疗效并未提高5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR20~30%,QOL新药不断出现5-FU衍生物L-OHPCPT-11靶向治疗50~60年代70~80年代90年代90年代后与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存(至少6个月)提高生活质量(QOL)早期治疗对患者有利延缓肿瘤相关症状的发生症状改善:PR的病人可改善90%;SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术,射频...)晚期大肠癌化疗的作用大肠癌有效的药物和常用方案氟尿嘧啶类5FUFDUR希罗达Ｓ１新的化疗药物奥沙利铂伊立替康培美曲塞(alimta)Tomudex分子靶向药物cetuximab,C225bevacizumab,avastinPanitumumabErlotinib传统的联合方案5FU+LV(MayoClinic,DeGramont,AIO,RosewellPark)DDP+5FU/LV含新药的方案CPT-11+5FU/LV(IFL,FOLFIRI)L-OHP+5FU/LV(FOLFOX系列)CPT-11或L-OHP+希罗达引入分子靶向药物CPT-11/FOLFOX4+C225IFL/FOLFOX4+avastin大肠癌单药化疗疗效药物例数CR+PR（%）5-FUbolus339115-FUCI14722希罗达9618CPT-1117818L-OHP3727Tomudex17626培美曲塞(alimta)4615.4%C225(二线)11111Panitumumab4638FDA批准用于治疗转移性结肠癌的靶向药物药物作用靶点特点地位批准时间Cetuximab(C225)单药或联合IrinotecanEGFR单克隆抗体二线2004.2.13Bevacizumab(avastin)(联合IFL,FOLFIRI,FOLFOX,FU/LV)VEGF单克隆抗体一线2004.2.26Panitumumab单药EGFR单克隆抗体(完全人原化)二线或以上2006.9.27总结：晚期大肠癌治疗进展(OSfrom6to24months)21.5VanCutsem/HoffJCO2000DoulliardLancet200014.817.425.119.520.3SaltzNEJM2000DouillardLancet2000SaltzNEJM2000GoldbergJCO2004HurwitzNEJM2004HurwitzNEJM2004DouillardLancet2000TournigandJCO2004Months1234567891011141512131617181920222123242526Medianoverallsurvival(months)12.614.1SupportiveCare5-FUbolus5-FUinfusionIrinotecan/5-FUbolusIrinotecan/5-FUinfusionOxaliplatin+5-FUinfusionIrinotecan/5-FUinf.followedbyoxaliplatin/inf.5-FUIrinotecan/5-FUbolus/bevacizumabfollowedbyoxaliplatinIrinotecan/5-FUbolus/bevacizumabNextStep:FOLFIRIBevorCetux6肺癌NSCLCstagingandprognosisstagingPercentage（%）5-yearsurvival（%）MountainWuYilongⅠⅡⅢAⅢBⅣ1020151540＞6030-5015-303-6＜155.933.514.75.51.7NSCLC治疗模式非小细胞肺癌治疗模式手术方疗**复发/转移诊断(发病率)1:612,000局部肿瘤可切除161,200(10%)局部晚期无法切除1153,000(25%)晚期/转移1397,800(65%)手术新辅助化疗1/222,950(15%)-MVP,MIP,EP方疗**方疗**方疗**复发/转移1一线化疗1/2448,300(75%)-MVP,NP,PC二线化疗1/289,660(20%)-PC,NP,GP,DC,D进展晚期NSCLC化疗晚期NSCLC一线化疗在20世纪70年代和80年代，仅有顺铂、长春花碱酰胺、长春花碱、异环磷酰胺及丝裂霉素一线治疗NSCLC的缓解率15%当单药治疗时，没有一个药物显示出25%的可重复缓解率将这些化疗药物联合一线治疗NSCLC，可将缓解率提高至25%45%以顺铂为基础的联合化疗一线治疗晚期NSCLC与最好的支持治疗(BSC)比较，仅显示出微小的但有统计学差异的生存影响中位生存时间提高1.5个月(从4月至5.5月)1年生存率提高10%(从15%至25%)NSCLC有效的药物治疗NSCLC有效药物*20世纪90年代之前顺铂长春花碱酰胺长春花碱异环磷酰胺丝裂霉素20世纪90年代之后去甲长春化碱紫杉醇多西紫杉醇双氟胞苷CPT-11*在II期临床试验中，缓解率15%NSCLC一线方案的改变历程非小细胞肺癌一线化疗标准方案的改变199419951996199719981999EP,MIP标准或常规治疗方案LeChevalier的随机III期临床试验证实诺维本/顺铂治疗NSCLC的疗效优于单药诺维本2000SWOG9308证实诺维本/顺铂优于单药顺铂ECOG5592证实泰素/顺铂治疗NSCLC的疗效优于EP80年代和90年代早期诺维本/顺铂是SWOG一线治疗NSCLC的标准方案泰素/顺铂是ECOG一线治疗NSCLC的标准方案ⅢB/Ⅳ期NSCLC目前治疗水平※总缓解率：20%－50%※中位生存：8－10个月※1年生存：30－35%※2年生存：10－15%(21%)※症状改善：66-78%林英城2005.5.25012345678910BSC1995-2001PaloneNewCis+718pts678pts16