恶性黑色素瘤

第四节、恶性黑色素瘤Ｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ是一种产生黑色素的高度恶性肿瘤。本病恶性程度高，直接刺激可引起肿瘤转移，易发生血行播散。早期诊断，很多病人可治愈，多数病人就诊时为晚期，治疗效果不好。本病多发生于皮肤，约６０％由黑痣恶变。主要转移部位皮肤、皮下、淋巴结、肺、肝和脑等一、流行病学与病因白色人种发病率为其他肤色的２倍。澳大利亚的昆士兰地区发病率最高，我国的发病率较低。好发年龄３０－６０岁。发并无性别差异，女性预后好，雀斑性和甲床下型预后好病因：可能与紫外线辐射、痣恶变及遗传有关•二、[诊断要点]•原发病变90％长在皮肤，多发生于足底、小腿、指(趾)间、手掌、指甲下、甲沟、头皮、颈部和外阴部等，也可发生在躯干皮肤。少数发生于皮肤以外的部位，如直肠、肛门、食管和眼内。眼内病变多在球结膜、脉络膜、虹膜和睫状体。文献报道日本食管黑色素瘤仅占食管恶性肿瘤的0．1％～0．9％，多发生在食管下段和中段。•女性下肢及男性躯干是最常见好发部位。•黑色素瘤的主要临床表现为：•早期为棕色或黑色小点，颜色逐渐加深和瘤体逐渐增大，表面隆起不规则，周边呈锯齿状，瘤体边界不清，易破溃、出血。此后在瘤体周围可出现卫星结节、局部淋巴结转移和血行播散。•普通痣和黑色素瘤的鉴别要点：•①形状：普通痣呈圆形或卵圆形，而黑色素瘤多为不规则形；•②边缘：普通痣的边缘规整，而黑色素瘤多为不规则锯齿状；•③颜色：普通痣呈棕色或黑色，而黑色素瘤常为黄褐色或黑色中加杂其他颜色，即多彩色性；•④大小：普通痣的直径一般5mm，而黑色素瘤多超过5mm。•⑤表面易溃破。黑痣恶变趋向的表现：１．边缘模糊不清，并逐渐增大；２．色素呈放射状，颜色不断加深；３．局部刺痒或疼痛；４．外观呈橘皮样，表面脱毛，出血或溃疡。及时做活检。诊断病理学检查：周围０．５－１ｃｍ正常皮肤及皮下脂肪一起送检。Ｘ线及Ｂ超检查易发生肺肝转移三、分期（一）TNM分期UICC1977T原发肿瘤（根据术后病理结果）pTX原发肿瘤不能确定（原发病灶切除未作病理者）pT0未发现原发肿瘤pTIS原位黑色素瘤（ClarkⅠ级）、（非典型黑色素细胞增生，严重黑色素细胞间变，但无侵袭性恶性病变）pT1肿瘤厚度≤0.75mm，侵犯真皮乳头层（ClarkⅡ级）pT2肿瘤厚度0.75-1.5mm和（或）侵犯乳头真皮层、网状层的交界处（ClarkⅢ级）pT3肿瘤厚度1.5-4mm和（或）侵犯网状层（ClarkⅣ级）pT3a肿瘤厚度1.5-3mmpT3b肿瘤厚度3-4mmpT4肿瘤厚度〉4mm和（或）侵犯皮下组织（ClarkⅤ级）和（或）在原发肿瘤周围2cm内有卫星病灶pT4a肿瘤厚度〉4mm和（或）侵犯皮下组织pT4b在原发肿瘤周围2cm内有卫星病灶N区域淋巴结Nx不确定N0无N1任何区域淋巴结转移最大径≤3cmN2任何区域淋巴结转移最大径3cm和(或)在原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节N2a区域淋巴结转移最大径3cmN2b原发肿瘤与区域淋巴结间有转移结节N2c上两者都有•注：原发肿瘤与淋巴结间有转移是指在原发肿瘤周围2cm以外，但未超越区域淋巴结的皮肤或皮下组织的转移。M远处转移Mx不确定M0无M1有M1a有皮肤或皮下组织转移，或区域淋巴结以外的其他淋巴结转移M1b有内脏转移（二）临床病理分期Ⅰ期pT1N0M0;pT2N0M0Ⅱ期pT3N0M0Ⅲ期pT4N0M0;任何TN1,2M0Ⅳ期任何pT任何NM1•(1994)报道日本资料按分期的5年生存率，•I期为99％，Ⅱ期93％，Ⅲ期无淋巴结转移(N。)约80％，有淋巴结转移约35％，M1b约15％：。四、治疗•[治疗原则]•①原位癌：切除范围应距肿瘤边缘0．5～1cm，不作淋巴结清扫，不作化疗。•②I期：T1切除距肿瘤边缘1cm，T2距肿瘤1．5-2cm，不作淋巴结清扫，化疗和生物治疗。③Ⅱ期：T3距肿瘤3cm，不作或预防性淋巴结清扫，作化疗和生物治•疗。④Ⅲ期：距肿瘤3～5cm以上，作根治性淋巴结清扫和化疗，N1N2切除距肿瘤5cm以上，作根治性淋巴结清扫，作化疗和生物治疗。•⑤Ⅳ期：以生物化疗为主的综合治疗，对单发转移灶可作姑息性切除，或作减症手术。•1.局限性原发病变•应作肿瘤广泛切除手术，切除范围距肿瘤边缘3—5cm，包括肿瘤周围的卫星结节，深度至皮下脂肪组织达肌膜。•临床摸到局部淋巴结肿大时，应作淋巴结清扫，临床摸不到，在显微镜下20％左右已有肿瘤转移,•术后辅助治疗,目前对术后辅助化疗和生物治疗的作用尚无肯定的结论。•位于肢端的黑色素瘤常需作指(趾)截除术。•2．播散性病变•化疗和生物治疗是主要的治疗手段，部分病人可取得缓解。•对局限病变、骨转移疼痛和脑转移可以作放射治疗，有效率30％•可与热疗合并使用，以提高放疗的疗效。•孤立的转移病灶，如脑、皮下或淋巴结可作姑息性手术。•肿瘤溃疡、出血不止，经治疗无效时也可作减症手术。四、治疗（一）手术为恶黑的主要治疗方法。包括5cm的正常皮肤已不用原发灶厚度《1mm,切除距病灶边缘1-3cm正常组织；〉1mm,切除距病灶边缘3-5cm正常组织；位于肢端的恶黑，常需作截指（趾）术。淋巴结厚度《1mm，一般不做淋巴结清扫；厚度〉1.5mm临床分期Ⅲ期，主张做淋巴结清扫。范围头颈部作颈淋巴结清扫；上肢作腋窝；下肢作腹股沟和髂腹股沟清扫。晚期作减症手术或姑息性切除放射治疗放疗对恶黑原发灶疗效不佳。可治疗转移灶，如骨、脑转移，分次4-8Gy,2-3次每周，总量20-40Gy。化疗Ⅱ期以上常作化疗结合生物治疗•一、单药化疗•单药多不超过20%。CTX有效率为15％。亚硝脲类药物中BCNU为18％，Me-CCNU为17％，CCNU为13％，新药福莫司汀(Fotemustine)20％～25％，CR率为5%～8％。抗代谢药基本无效。抗生素中DACT为17％。植物药中长春碱类药物VLB和VDS有效率约15％。其他类药物中DTIC疗效较好，20％左右，缓解期3～6个月，是首选药物；CDDP单药剂量≤100mg/m2时，有效率≤20％，但与其他化疗药物联合可以增加疗效；CBP400mg/m2静脉滴注，每4周重复，有效率19％，中位缓解期5个月。•（一）DTIC单药方案•1、适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。•2、剂量与用法：(1)850～1000mg/m2静脉滴注，第1天，21～28天重复。(2)250mg/（m2·d)静脉滴注，第1～5天，21天重复。•3、注意事项：•（1）胃肠道反应较常见，多为I、Ⅱ度；•骨髓抑制作用中等，一般在用药后2～3周血象下降，第4～5周可恢复正常；•注射部位血管有刺激性反应，滴注速度不宜太快；•可出现流感样症状，如周身不适、高热、肌肉疼痛；•偶见肝肾功能损害。•（2）该药物对光和热极不稳定，需在使用前临时配制，药物溶液保存及静脉滴注时应注意避光。•二、联合化疗方案•（一）DVP方案(又称CVD方案)•1、适应证：Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤。•2、剂量与用法：•(1)DTIC250mg/(m2·d)静滴，第l～5天;VDS3mg/m2静滴，第1天;DDPl00mg/m2静滴，第1天，21天重复。•(2)DTIC800mg/m2静滴，第1天;VIB1.5mg/(m2·d)静滴，第1至4天DDP50mg/(m2·d)静滴，第l至3天,2l天重复。•3、注意事项：•因DDP的用量较大，需水化利尿。VLB静脉用药时避免阳光直接照射，漏于血管外必须及时处理，以免发生局部组织坏死。•（二）BOLD方案•剂量与用法：•BLM25mg/d静滴，第1、4天;VCRlmg/(m2·d)静滴，第1、4天;CCNU80mg/m2口服，第l天;DTIC200mg/(m2·d)静滴，第l～5天;28天重复。•3、注意事项：•BLM可引起肺纤维化,对肺功能差或肺部放疗病人应慎用或不用。•洛莫司汀有延迟性骨髓抑制作用，每周期化疗前必须查血常规。•（三）FDV方案•1、剂量与用法：•FTM100mg/(m2·d)静滴，第l、8天;DTIC450mg/(m2·d)静滴，第14、15天;VDS3mg/(m2·d)静滴，第14、15天;28天重复。•2、注意事项：•福莫司汀的剂量限制性毒性为迟发性血液学毒性。•（四）CBDT（Dartmouth）方案•1、剂量与用法：DDP25mg/(m2·d)静滴，第l～3天;BCNU1.50mg/m2静滴，第l天(隔一周期用一次);DTIC220mg/(m2·d)静滴，第1～3天；TAM10mg每天两次口服，第l～21天，21天重复。•2、注意事项：•有病人死于呼吸衰竭，可能与BCNU日l起的肺毒性有关。•发生深静脉血栓和肺栓塞的报道，与他奠昔芬有关。•（五）PⅡ生物化疗方案•1、适应证：Ⅱ～Ⅳ期恶性黑色索瘤。•2、剂量与用法：•DDP100mg/m2静滴第1天;rIL-218MU/(m2·d)持续静滴24小时第3至6天、17至2l天;rILFN-α9MU/(m2·d)皮下注射每周l、3、5。28天重复。•3、注意事项：•主要不良反应为应用大剂量顺铂引起的胃肠道反应和大剂量白介素-2、干扰素的副作用•（六）CVDⅡ生物化疗方案•1、剂量与用法：•DTIC800mg/m2静滴，第1天;VLB1.6mg/(m2·d)静滴，第l至4天;DDP20mg/m2静滴，第l至4天;rlL-29MU/(m2·d)持续静滴24小时，第l至4天;rIFN-α5MU/(m2·d)皮下注射，第1至5天;21天重复。•3、注意事项：•该方案的主要不良反应与CVD方案相似•白介素-2、干扰素的不良反应与前述相似，但因用药剂量中等，反应可较轻。•(二)白介素-2(IL-2)仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择•白介素-2(IL-2)是仅有的一类具有抗黑色素瘤活性的重组细胞因子。•高剂量IL-2临床试验(600，000-720，000IU/kg静脉每8小时，共14次，休息9天后重复)的研究有效率可以达到20%，同时约半数的有效患者能够持久完全缓解最长达5年。•不推荐低剂量IL-2方案治疗。五、预后预后与临床病理分期、原发灶特点、病人年龄、部位及治疗方法有关。但原发瘤的厚度与预后最为密切。