62消化系统药物

1药物化学第二十三讲主讲教师：孙薇学时：56吉林大学药学院药物化学教研室第五章消化系统药物3消化系统：抗溃疡药助消化药止吐药催吐药泻药、止泻药肝、胆病辅助治疗药第五章消化系统药物4第一节抗溃疡药(anti-ulceragents)胃溃疡的发病机理1、胃酸分泌过多2、胃黏膜抵抗力下降抗溃疡药5临床对抗溃疡药的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得抗溃疡药6胃溃疡的成因图粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤防御或保护性因子攻击性因子抗溃疡药7抗溃疡药物的分类抑制攻击性因子的药物加强保护性因子的药物抗酸药抗微生物药抑制胃酸分泌药黏膜保护药抗溃疡药81.1抗酸药传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝缺点：副作用较大疗效不确切抗溃疡药9传统抗酸药的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收抗溃疡药101.2抗微生物药物长期以来，医学界认为：•胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺旋杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因•根除该菌可治疗消化性溃疡抗溃疡药11幽门螺杆菌抗溃疡药12抗微生物药物抗溃疡药13幽门螺旋杆菌是由两位澳大利亚科学家巴里•马歇尔和罗宾•沃伦发现的，同时，他们也阐明了其在胃炎和消化性溃疡中的作用。幽门螺旋杆菌的发现被认为是现代消化疾病研究领域中的里程碑。幽门螺旋杆菌的发现抗溃疡药14由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的。”抗溃疡药152005年诺贝尔医学奖抗溃疡药161.3抑制胃酸分泌药抗溃疡药17胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体（Ach-R）胃泌素受体（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与K+交换，H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药18一、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的发展史组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NNNH2H抗组胺药的作用有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用抗溃疡药19H1受体和H2受体人们猜想：组胺受体存在两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关抗溃疡药20NNHNH2组胺不变部分可变部分•1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作。抗溃疡药21抗溃疡药22histamine200多Nα-guanylhistamine结构改造burimamide动态构效分析法metiamide组胺衍生物NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNSHNHNS抗溃疡药23histamineburimamidesmetiamide动态构效分析法组胺：-1，4互变异构体（近80%）-阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：-1，4互变异构体最少-阳离子（约40%）1,4异构体占优势，阳离子仅占20%NHNNH2NHNHNHNS24NHNHSSNNHNHNNmetiamide抗溃疡药“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵扯着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”25cimetidineNNHSNNNNHH抗溃疡药“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）Cimetidine的研究历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide27cimetidine的成功在治疗上:改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法。在商业上:上市时20美元100粒，是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。抗溃疡药28cimetidine是合理药物设计（Rationaldrugdesign）的产物。是在生理病理知识基础上提出相对合理的假说后进行的药物设计。传统的筛选方法抗溃疡药29NHCH3NHCHNO2ONCH2SCH3CH3NH2NNH2SNSSONH2NNH2O雷尼替丁法莫替丁抗溃疡药30H2受体拮抗剂的分类1、咪唑类：西咪替丁2、呋喃类：雷尼替丁3、噻唑类：法莫替丁4、哌啶甲苯类：罗沙替丁5、吡啶类：依可替丁抗溃疡药31H2受体拮抗剂的代表药物西咪替丁（cimetidine）甲氰咪胍泰胃美NNHSNNNNHH抗溃疡药32NNHSHNHNNCN结构与命名N＇-甲基－N〞-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍N-cyano-N＇-methyl－N〞-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine1234512NN＇N〞抗溃疡药33理化性质NNHSHNHNNCNNNHSHNHNNCONH2NNHSHNHNNH抗溃疡药1.本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解2.本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别3.本品经灼热，放出硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的鉴别反应34体内代谢NHNCH3SHNHNNCNNHNSHNHNNCNONHNCH2OHSHNHNNCN抗溃疡药35合成路线乙酰乙酸乙酯甲酰胺Cimetidine氰亚胺荒酸二甲酯5-甲基-4-1H-咪唑甲酸乙酯硫醚化合物抗溃疡药36临床用途本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡等均有效。抗溃疡药37近年来发现，cimetidine：1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤病，如荨麻疹、带状胞疹、过敏性紫癜、瘙庠症等；2、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内性激素平衡，用于治疗前列腺增生；3、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；4、西咪替丁与谷维素合用，可以治疗早期脱发。抗溃疡药38副作用与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用，停药后可消失。抗溃疡药39药物相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等抗溃疡药40盐酸雷尼替丁（ranitidinehydrochloride）甲硝呋胍呋喃硝胺·HClONSNHNO2NH抗溃疡药41结构与命名ONSNHNHNO2·HCl1225N′-甲基－N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基]-2－呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基－1，1－乙烯二胺盐酸盐N-[2[[5-(dimethylamino)methyl-2－furanyl]methyl]thino]ethyl]-N′-methyl－2-nitro－1，1－ethenediaminehydrochlorideN′N12134抗溃疡药42理化性质RHNHNNOORNHNNOOH硝基乙烯氮酸抗溃疡药43临床用途ranitidine作用较cimetidine强5~8倍，且具有速效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。抗溃疡药44H2受体拮抗剂的结构特点NHNNHNHNSCNONSNHCHNO2NH四原子链芳环部分脒脲基团芳环部分四原子链平面型的“脒脲基团”抗溃疡药45药物化学第二十四讲主讲教师：孙薇学时：5646胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体（Ach-R）胃泌素受体（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与K+交换，H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药47质子泵抑制剂的作用特点二、质子泵抑制剂质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原因引起的胃酸分泌。因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸分泌的药物，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，其专一性好，选择性高，副作用较小。抗溃疡药48质子泵抑制剂的分类可逆型不可逆型苯并咪唑类：奥美拉唑稠杂环并咪唑类：沙唯拉唑取代咪唑类尼古丁酰胺类抗溃疡药49奥美拉唑(omeprazole)洛塞克、奥克、LosecNNHNOSOO抗溃疡药50omeprazole的发现在早期抗病毒药物的筛选中发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。替莫拉唑Timoprazole　吡啶硫代乙酰胺NNNSNNH2S抗溃疡药51为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物。替莫拉唑Timoprazole　吡啶硫代乙酰胺NNNSNNH2S52结构与命名NNHNOSOO(R,S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑1234567123456(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole抗溃疡药53奥美拉唑的理化性质SOR1R2抗溃疡药硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性54研究发现，S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。抗溃疡药55NNHNOSOO弱酸性弱碱性抗溃疡药56结构特点抗溃疡药苯并咪唑环联结的亚磺酰基吡啶环57奥美拉唑的作用机制活性代谢物抗溃疡药螺环中间体次磺酸次磺酰胺58奥美拉唑的合成3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑抗溃疡药59临床用途omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗，对cimetidine或ranitidine治疗无效的卓-艾综合症患者也有效。一般认为，omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine，跃居首位。抗溃疡药60副作用由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂，长期使用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期连续使用。于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂，20世纪80年代以来，不断有这方面的报道，已有化合物进入三期临床，但至今没有上市的产品。抗溃疡药61研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F抗溃疡药62消化系统：抗溃疡药助消化药止吐药催吐药泻药、止泻药肝、胆病辅助治疗药消化系统药物63第二节止吐药(antiemtic)妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。人体的一种本能呕吐-将食入胃内的有害物质排出，保护人体。频繁、剧烈的呕吐止吐药64呕吐的对症治疗某些疾病引起