自身免疫与自身免疫病

自身免疫与自身免疫病1.基本概念自身免疫机体对自身成分发生免疫应答的现象，正常情况下不对机体产生伤害。正常生理活动生理意义本质：免疫应答在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身稳定具有重要的生理意义。自身免疫病机体对自身抗原产生免疫应答而导致的疾病状态。病理性疾病状态本质：免疫应答在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致临床病症。第一节自身免疫病1、定义（1）证实体内存在自身抗体或自身反应性T细胞；（2）找到自身抗原和自身抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据；（3）用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应及相关疾病；（4）在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过病理动物的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。（5）病情程度及转归与自身免疫应答强度密切相关，并可被免疫抑制剂抑制。一、自身免疫病的概念图17-1类风湿关节炎的大鼠模型右图为经胶原蛋白免疫成功诱导关节炎的Lewis大鼠足、踝部关节，左图为对照。（1）表现形式复杂多样。（2）患者血液中可测得高效价自身抗体或（和）自身组织成分起反应的致敏T、B淋巴细胞；（3）女性较男性发病为多；（4）自身免疫病于老年人中较为普遍，但多初发于育龄阶段；（5）反复发作和慢性迁延趋势；（6）疾病的发生有一定的遗传倾向；（7）有各种不同的诱因，如微生物感染或精神因素等。2、特点重症肌无力胰岛素依赖糖尿病多发性硬化症风湿热Reiter综合征系统性红斑狼疮突眼性甲状腺肿硬皮病类风湿性关节炎图17-2人体常见的自身免疫病二、自身免疫病的分类器官非特异性：又称全身性或系统性，器官特异性：病变局限于某一特定器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。病变多见于多种器官和组织。表17-1常见自身免疫性疾病及分类系统性自身免疫病类风湿关节炎干燥综合征系统性红斑狼疮强直性脊柱炎硬皮病抗磷脂综合征类风湿关节炎韦格纳肉芽肿器官特异性自身免疫病血液系统神经系统溶血性贫血多发性硬化恶性贫血重症肌无力自身免疫性血小板减少格林-巴利综合征消化道肾脏炎症性肠病IgA肾病自身免疫性肝病原发肾病综合征内分泌腺皮肤I型糖尿病银屑病Graves'病寻常型天疱疮桥本氏甲状腺炎白癜风受累系统自身免疫病举例结缔组织疾病类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病神经肌肉疾病多发性硬化症，重症肌无力，脱髓鞘疾病内分泌性疾病原发性肾上腺皮质萎缩，慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病消化系统疾病慢性非特异性溃疡性结肠炎，慢性活动性肝炎，恶性贫血，萎缩性胃炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎，肺肾出血综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜，特发性血小板减少症表17-2自身免疫病按照受累系统的分类第二节自身抗体、自身反应性T细胞与自身免疫病一、自身抗体与自身免疫病健康人和动物血清中含有多种自身抗原特异性天然自身抗体，多为IgM类，与自身抗原的亲和力较低但具有广泛的交叉反应性。1、天然自身抗体2、病理性自身抗体病理性自身抗体是受抗原刺激生成的，多为IgG，特异性强，与自身抗原结合的亲合力高，引起自身免疫病。疾病名称自身抗原慢性甲状腺炎甲状腺球蛋白甲状腺毒症甲状腺细胞表面TSH受体原发性肾上腺皮质萎缩肾上腺细胞胞浆（17/21-hydroxylase）部分男性不育精子青少年型胰岛素依赖型糖尿病胰岛细胞胞浆及胞膜胰岛素，GAD及ICA512胰岛素抵抗型糖尿病胰岛素受体重症肌无力症乙酰胆碱受体多发性硬化症神经末梢钙（Ca2+）通道，脑肺肾综合征肺、肾小球基底膜IV型胶原自身溶血性贫血红细胞膜蛋白特发性血小板紫癜血小板膜蛋白（如gpllb/llla）原发性胆汁硬化线粒体（焦葡萄酸盐脱氢酶）溃疡性结肠炎直肠“脂蛋白”，直肠上皮细胞表面蛋白干燥综合征SS-A（Ro），SS-B(La)导管/线粒体/细胞核/甲状腺类风湿性关节炎IgG系统性红斑狼疮DNA,核蛋白,血液有形成分的抗原,凝血因子,IgG表17-3自身免疫病与自身抗原举例3、病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制（1）抗体介导的细胞毒作用。（2）抗体刺激靶细胞。（3）抗体中和作用。（4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。（5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。（1）抗体介导的细胞毒作用CDCADCCM吞噬嗜中性粒细胞的破坏作用（2）抗体刺激靶细胞抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能。垂体甲状腺滤泡甲状腺激素正常情况Graves病人甲状腺激素不受调节过度产生甲状腺激素调节性产生甲状腺刺激素受体刺激性自身抗体（Graves病）甲状腺刺激素受体抗体（3）抗体中和作用抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活和丧失功能，从而出现相应病症。临床已经证实的有：重症肌无力症患者出现的抗乙酰胆碱受体抗体；I型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使相应细胞受体的生物效应丧失……正常的神经肌接头重症肌无力乙酰胆碱受体Na+内流肌肉收缩肌肉乙酰胆碱受体被内吞、降解神经冲动无Na+内流肌肉不收缩抑制性自身抗体（重症肌无力）神经冲动乙酰胆碱受体抗体（4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用自身抗体与游离抗原结合形成免疫复合物，在一定条件下可沉积于全身或局部血管壁基底膜或滑液囊、组织间隙，免疫复合物在局部激活补体，引起局部炎症反应。系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的小血管壁细胞损伤释放更多的核抗原（5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。自身免疫性溶血性贫血中，免疫球蛋白结合于红细胞膜表面而导致红细胞被吞噬、裂解。肺肾综合征：以肺出血及肾小球肾炎为特征的疾病，发病机制是由于自身抗体结合了基底膜IV型胶原的3链，导致补体、中性粒细胞在局部聚集、活化，损伤组织。SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化补体链锁反应。二、自身反应性T细胞与自身免疫病T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择双阴性阶段双阳性阶段单阳性阶段阳性选择在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺基质细胞表面的MHCI/II类分子-抗原肽结合，且具有适当亲和力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与I类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与II类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞（SP）；不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡，发生克隆清除。此过程称为胸腺的阳性选择。生物学意义：赋予成熟T细胞具有MHC限制性。阴性选择经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢耐受的主要机制。生物学意义：赋予成熟T细胞具有自身免疫耐受的特性。Jiangetal.2005J.Clin.Invest.115:302Jiang&Chess2006NEnglJMed.354:1166有潜在致病能力的自身反应T细胞高亲合力识别非己抗原的T细胞克隆识别自身抗原的T细胞克隆低亲合力中亲合力胸腺阴性选择去除能识别自身抗原的高亲合力T细胞外周调节机制选择性抑制针对任何抗原的中等亲合力T细胞自身抗原特异性T细胞长期潜伏在健康个体体内，在一定条件下可以激活自身反应性T细胞。自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件，实验证据表明致敏T淋巴细胞直接参与自身免疫病。自身反应性T淋巴细胞在体内受到一系列负调机制的控制。自身免疫应答的持续发展并最终导致组织损伤有赖于多个因素的参与。第三节自身免疫病的相关因素免疫学因素内分泌和环境因素遗传因素一、免疫学因素自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成微生物感染激活自身反应性淋巴细胞T-B细胞之间的旁路活化多克隆淋巴细胞的非特异性活化中枢耐受不全及免疫调节紊乱1、自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性T、B细胞未经阴性选择清除。当手术、外伤、感染等因素使这些抗原释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎隐蔽抗原的释放和自身抗原的改变均可导致新的自身抗原产生，从而打破免疫耐受。图自身免疫性交感性眼炎的发生生物、物理、化学等因素导致自身抗原的改变肺炎支原体感染红细胞抗原改变多种药物青霉素、头孢菌素抗红细胞抗体产生溶血性贫血吸附到红细胞表面产生抗体药物相关的溶血性贫血分子模拟（或交叉抗原）微生物抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）感染激活自身免疫应答损伤2、微生物感染激活自身反应性淋巴细胞微生物中的某些蛋白质成分或糖链结构可作为抗原或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生。溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病（I型糖尿病中GAD抗原与柯萨奇病毒非结构蛋白有同源性分子模拟可能是引起IDDM的病因。）3、T-B细胞之间的旁路活化图17-4T-B细胞之间旁路激活的两种可能途径A、超抗原能同时与B细胞表面的MHCII类分子及TCR链结合（Th-B）。B、有机或无机化学物质能够“修饰”MHC分子使其获得新的抗原性。辅助CD40CD40LMHCII自身抗原ThBTCRCD40CD40LMHCII自身抗原ThBTCR修饰物sAg辅助AB4、多克隆淋巴细胞的非特异性活化来自细菌或病毒的超抗原非特异地激活多克隆T细胞。给小鼠反复静脉注射LPS，能够非特异地活化B细胞，打破免疫耐受，同时导致高水平自身抗体的产生。内因：淋巴细胞自身的扩增控制机制（如凋亡）紊乱。外因：各种淋巴细胞活化物质的作用。多克隆刺激物：PHA、LPS……Jiangetal.2005J.Clin.Invest.115:302Jiang&Chess2006NEnglJMed.354:1166有潜在致病能力的自身反应T细胞高亲合力识别非己抗原的T细胞克隆识别自身抗原的T细胞克隆低亲合力中亲合力胸腺阴性选择去除能识别自身抗原的高亲合力T细胞外周调节机制选择性抑制针对任何抗原的中等亲合力T细胞5、中枢耐受不全及免疫调节紊乱图激活诱导的细胞死亡（AICD）活化T、NK细胞表达FasL，与自身和周围活化淋巴细胞的Fas结合致其凋亡，特异性负反馈调节，维持免疫自稳。图17-6Treg细胞维持免疫耐受的实验证据正常小鼠自身免疫病甲状腺,胃,唾液腺,朗格汉斯岛,肾上腺,卵巢,睾丸T细胞缺陷小鼠去除CD25+细胞的CD4T细胞悬液二、内分泌因素和环境因素自身免疫病的发生往往与内分泌功能紊乱密切相关。性别倾向：强直性脊柱炎：男性好发；SLE：女性好发。1、内分泌因素2、环境因素寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激均可能与自身免疫病的发生有关。疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-5自身免疫病与性激素的相关性三、遗传因素自身免疫病的发生有家族史倾向，即遗传易感性。自身免疫病属于“复杂遗传病”，其最终形成是宿主疾病易感基因与环境因素相互作用的结果。疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8Graves病DR33.7重症肌无力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2类风关DR44.2自身免疫病相关的MHC基因图17-8SLE易感基因影响自身免疫病的可能机制多个易感性基因在宿主体内的组合才使自身免疫病的发生成为可能。自身免疫病易感基因可能在三个层次上影响自身免疫病的发生。第一