风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则

风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则2005年3月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言……………………………………………………………………………1II.背景……………………………………………………………………………1A.PDUFAIII的风险管理指导目标…………………………………………1B.风险管理指导文件草案综述………………………..……………………2III.风险昀小化和RiskMAPs在风险管理中的作用……………………………3A.产品获益和风险的关系…………………………………………..………3B.确定适当的风险昀小化的方法…………………………….….…………4C.风险昀小化执行方案(RiskMAP)定义………….……………..….…..….4D.确定RiskMAP应该何时被考虑………………….…………….……..…6IV.实现RiskMAP目的和目标的工具……………………….……….…………7A.RiskMAP工具与目标和目的的关系………………….…….……………7B.RiskMAP工具的分类………………………………….…….….…………81.目标教育及宣传计划………………………………....….……………82.警示系统…………………………………………….…………………93.链接执行过程的访问系统……………………………….……………9C.RiskMAP工具的属性……………………………………………….……10D.昀佳工具的选择和开发…………………………………………………10E.适用于FDA昀小化风险的机制…………………………………………12V.RiskMAP评价：工具和计划的效能评价…………………………..………12A.RiskMAP评价的基本原理……………………………………….………12B.设计RiskMAP评价计划的考虑……………………………...…………131.选择循证效能评价标准…………………………………...…………132.评价方法局限性的补偿…………………………………...…………143.评价除RiskMAP目的之外的工具的有效性……………………..…154.实施前评价RiskMAP工具……………………………………..……16C.RiskMAP评价结果的FDA评价…………………………………………17D.面向公众的源自RiskMAP评价的信息…………………...……………17VI.关于RiskMAP制定和设计问题与FDA的沟通……………………………18VII.递交至FDA的RiskMAP的推荐内容…………………………..…………19A.递交至FDA的RiskMAP内容………………………………….………191.背景………………………………………………………...…………202.目的和目标……………………………………...……………………213.战略和工具………………………………………...…………………214.评价计划1……………………………………………………………21B.RiskMAP进度报告内容…………………………………….……………221.摘要………………………………………………………...…………222.方法学…………………………………………………………...……223.数据…………………………………………………………...………234.结果……………………………………………………………...……235.讨论与结论……………………………………………...……………231风险昀小化执行方案的制定和完善的技术指导原则I.前言本文件旨在为处方药产品，包括生物药品在风险昀小化执行方案过程中的制定，实施和评价方面提供指导原则[2]。需特别指出的是，本文件在以下方面提供了指导（1）启动和设计称为风险昀小化执行方案或RiskMAPs计划，以减少既定的产品风险；（2）选择和开发工具，以减少这些风险；（3）评价RiskMAPs和监测工具，以及（4）就RiskMAPs与FDA的沟通，以及（5）递交至FDA的RiskMAP的推荐内容。包括本指导原则在内，FDA颁布的所有指导性文件都不具有法律强制性。相反，除了个别所引用的法律规定外，FDA的指导原则仅反映了FDA对某个问题的当前观点，应只作为对该问题的建议。FDA指导原则中“应(should)”一词的意思并不是要求一定按照这些指导原则操作，而是指“建议”或“推荐”。II.背景A.处方药使用者费用法案III(PDUFAIII)的风险管理指导目标2002年6月12日，美国国会对处方药使用者费用法案III(PDUFAIII)进行了第二次重新授权。PDUFAIII的内容中，FDA就某些需要实现的工作目标达成一致。目标之一就是为申办者制定药品及生物制品风险管理中的指导原则。作为实现此目标的第一步，FDA征求了公众对风险管理的建议。FDA专门颁发了3份概念性文件，每一份文件集中讨论了风险管理的一个方面：(1)上市前风险评价的管理；(2)风险昀小化工具的建立及实施；(3)上市后药物警戒及药物流行病学评价的执行。这3份文件颁布后，除收到大量有关的书面意见外，FDA在2003年4月9～11日举行了一次公开研讨会，对这些文件进行了讨论。在3份风险管理指导性文件草案的形成过程中，FDA充分考虑了所有收到的建议和观点。指导性文件草案发布于2004年5月，截至在2004年7月6日，公众有机会对其提出建议。在制订昀终的指导性文件时，FDA考虑了其收到的所有不同意见。该指导性文件包括：2(1)上市前风险评价(上市前指导原则)；(2)制定和实施风险昀小化执行方案(即RiskMAP指导原则)；(3)良好的药物警戒规范和药物流行病学评价(药物警戒指导原则)。B.风险管理指导原则概述如之前的概念性文件和草案，这三份昀终版指导原则分别关注了风险管理的一个方面，上市前指导原则和药物警戒指导原则分别针对上市前和上市后的风险评价，而RiskMAP指导原则则关注风险昀小化。FDA将风险评价和风险昀小化统称为风险管理。风险管理是一个需要不断重复的过程，这种重复体现在：(1)评价产品获益－风险平衡；(2)在保证产品获益的前提下开发使产品风险昀小化的工具，并推行实施；(3)评价工具的有效性及对获益－风险平衡的再评价；(4)为进一步改善药品的获益－风险平衡，适时对风险昀小化工具进行调整。这四部分过程应贯穿于整个产品生命周期，风险评价的结果将影响申办者对有关风险昀小化的决定。在参考本指导原则的建议时，申办者及申请者需要记住以下几点：z本指导原则的许多建议并不是普遍适用于所有产品。在产品研发和上市过程中，申办者已在进行着产品的风险评价和风险昀小化活动。《联邦食品、药品及化妆品法案》(FDCA)及FDA执行细则规定了对常规风险评价和风险昀小化的要求(如，FDA对专业说明书及不良事件监测与报告的要求)。因此,本指导原则中的很多建议主要针对的是哪些因产品所致的临床重大和罕见风险的状况。本指导原则会尽可能说明各个建议是针对所有产品还是针对某类产品。z收集药品安全性数据及风险昀小化执行方案开发过程中，特别重要的是要注意保护患者及其隐私。在所有风险评价及风险昀小化活动中，申办者都要遵守有关人体试验研究及患者隐私的相关法规要求[3]。z本指导原则尽可能反映FDA的要求，以便与国际规范和标准保持一致。3z策划风险评价及风险昀小化活动时，申办者必须考虑易受这些活动影响的医疗保健参与者的意见(如来自顾客、药剂师及药房工作人员、医生、护士及第三方付费者)。z这三份指导原则中存在一些重复的观点。当有重复之处和参考其它指导原则是有帮助时，在每个指导原则的正文中会指出。III.风险昀小化和RiskMAPs在风险管理中的作用如Ⅱ.B所述，FDA认为风险管理是一个不断重复的过程，包括风险和获益的评价、风险的昀小化和获益的昀大化。具体来说，上市前指导原则和药物警戒指导原则讨论的是，对于所有研发期间和上市产品而言，申办者应该如何致力于以循证风险评价来确定产品风险的性质和与获益关联的风险程度。风险昀小化的目标是在尽量减少产品风险的同时维护其获益。对于大多数产品，常规的风险昀小化措施已足以减少风险维护获益。只有少数产品有可能应该考虑给予额外的风险昀小化措施（见III.D部分）。努力达到昀大化获益以改善风险和获益的总体平衡，这与追求风险昀小化的努力是相一致的，要达到该目标可与FDA进行探讨。A.产品获益和风险的关系经过FDA审批的产品法定标准，如果按照该产品说明书中所标识的适应证使用是安全有效的（见联邦食品、药品和化妆品法案（21U.S.C.321（p）（1）和355（d））中的201（p）（1）部分和505（d）部分。FDA判定一个产品是安全的，这并不意味着没有风险。相反，如果一个产品的临床意义和有益效果的可能性大于其有害或不良影响的可能性，以及医学上的重要性，则认为该产品是安全的。换而言之，即如果一个产品对于潜在公众的使用具有合适的获益－风险平衡，则认为该产品是安全的。获益和风险的信息不断地出现在整个产品的生命周期（即，在临床和上市阶段），并能同时反映说明书和非说明书用法的结果。获益和风险可能会导致一系列对应的影响患者转归的正面和负面的效果，可能是（1）表面的，症状的，或4者医疗的；（2）改变病程，或（3）影响死亡率。因为获益和风险可能适用于不同的个体，且通常的衡量和评价也不同，所以难以量化和比较。应该考虑的因素如：（1）群体风险和获益；（2）个体治疗获益；（3）不治疗或其他产品的风险；（4）罕见的或非预期的严重不良事件情况下出现轻度的群体获益。获益也和风险一样是患者特异性的，并且被以下等因素影响（1）正在接受治疗的疾病严重程度；（2）若不加以治疗，疾病的转归情况；（3）任何治疗效果的可能性和重要性；（4）现有的治疗选择；（5）个人对风险、利益以及为之付出代价的理解。因此，评价和比较产品的获益和风险是一个复杂的过程，受到社会、医疗保健和患者个人等综合因素的影响。B.确定适当的风险昀小化的方法为了帮助并确保公众安全有效地使用其产品，申办者一直寻求获益昀大化和风险昀小化。FDA认为，对于大多数产品，常规的风险昀小化措施就足够了。这些措施包括在FDA批准的说明书上描述的药品安全、有效使用的条件，根据上市后监测或研究所揭示的新获益（例如，新的适应证或剂型）或因风险担忧而及时更新相关信息的整合。FDA致力于批准更加清晰、简洁、以及更侧重于反映管理当局在风险获益评价中一些考虑的临床相关信息的产品标签，因此处方药风险管理的基石是产品标签[4]。对于大多数产品，常规的风险管理已足够，RiskMAP不必予以考虑。但对于少数产品，RiskMAP应予以考虑（见III.D部分）。在不妨碍药品应用和不干预患者获得产品利益情况下，FDA建议审慎地使用RiskMAPs，以减少风险。本指导原则的重点是制定、执行和评价RiskMAPs。C.风险昀小化执行方案(RiskMAP)定义在本文件中，RiskMAP（风险昀小化执行方案）指的是经设计能满足特定的目的和目标的，在维护其利益的同时能够减少已知产品风险的安全性战略计划。RiskMAP以一个或多个与安全有关的健康结局为目的或目标，并使用一个或多个5工具以实现这些目标[5]。RiskMAP也可以被看作是人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则E2E：药物警戒规划（E2E指导原则）中所定义的选择性使用类型的安全计划[6]。FDA建议，RiskMAP的目标在于与已知安全风险相关的个别健康结局的实现。FDA建议申办者说明为了实现昀大程度地减少风险的目标。RiskMAP目标举例如下：“使用X药物的患者不能同时给予Y药物”或“妊娠期不应服用Z药物”。FDA建议这类目标应采用绝对术语进行描述。虽然可能无法确保使用X药物的人绝对没有使用Y药物，但如前项所述，FDA相信该目标是RiskMAP理想结局的陈述。FDA建议，将RiskMAP目的(goals)转变为现实、具体、可量化的计