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帕拉米韦：抗流感病毒的新宠儿！(2012-05-3010:12:02)转载▼标签：抗病毒帕拉米韦申请注册杂谈分类：信息共享神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物,具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点,成为当前抗击人感染高致病性禽流感和新型甲型H1N1流感病毒最主要的一类药物。帕拉米韦作为一种新型NA抑制剂,可以抑制多种甲、乙型流感病毒的NA活性,在美国、日本已获准上市,中国也已完成临床在申请上市阶段，且有多家企业在申请临床试验。一、基本信息1、项目名称：帕拉米韦三水化合物原料药及注射液英文名称：PeramivirHydrate商品名称：Rapiacta®（美国)，販売名ラピアクタ点滴用バッグ(日本)化学名称：(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylicacidtrihydrate分子式：C15H28N4O4･3H2O分子量：382.45CAS号：1041434-82-5化学结构式：2、剂型：原料药、注射液3、注册分类：化药1.14、规格：200mg/20ml(美国)注射液300mg/瓶、150mg/瓶(日本盐野义)。5、适应症：用于治疗A型或B型流感病毒感染。6、用法用量：通常情况下，成人300mg静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。严重并发症的患者，600mg静脉滴注，每日1次，不少于15分钟。症状严重者，连日反复治疗，根据年龄和症状，适当减量。二、国外上市情况国外上市情况：2009年10月23日，FDA根据美国疾病控制和预防中心的要求，其已针对正在研究中的抗病毒药peramivir发布了一项紧急使用授权(EUA)，批准该药可静脉注射用于部分已证实或疑似2009H1N1型流感感染的住院成人和儿童患者，由BioCryst制药公司研制上市。盐野义于2007年从美国制药商BioCrystPharmaceutical处购得在日本及台湾生产和销售权，2010年1月，由日本盐野义公司在日本上市。三、产品优势帕拉米韦(Peramivir),又名RWJ-270201或BCX-1812,分子量为328ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物,是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司米韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。该药物于2000年由澳大利亚国立大学药学院Babu教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,具有耐受性好、毒性小等优点。作用机理：帕拉米韦是Babu等在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基，以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与NA活性位点的3个精氨酸残基Arg118,Arg292,Arg371形成强烈的分子间作用；乙酰氨基的甲基部分与NA疏水口袋中的Trp178和Ile222作用，羰基氧则与Arg152作用;胍基与NA活性位点的Asp151、Glu119、Glu227及Trp227产生强烈的分子间作用；对于B型流感病毒NA，异戊基部分与Ala246、Arg224和Ile222构成的疏水性口袋强烈作用，而对于A型流感病毒NA，异戊基部分作用于Glu276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒NA分子的多个活性位点,强烈抑制NA的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。药效学研究：帕拉米韦的体外抗流感病毒作用，Smee等通过细胞MDCK试验发现帕拉米韦对流感病毒A/Bayern/07/95,A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和A/Texas/36/91HN的半数抑制浓度IC≤1.5mol/L;对12株HN病毒和2株禽源HN病毒的IC0.3mol/L,对B/Beijing/184/93和B/Harbin/07/94流感病毒株的IC0.2mol/L,另外3种B型流感病毒的IC在0.8～8mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后0～12h之间给药,抗病毒效果明显。Bania等报道,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽,对23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对A型流感病毒NA的IC为0.09～1.4nmol/L,对B型流感病毒NA的IC为0.6～11nmol/L,对其他来源包括哺乳动物、细菌和其他病毒NA的IC都大于300mol/L,至少是流感病毒NA的10000倍;扎那米韦对A型流感病毒NA的IC为0.3～2.3nmol/L,对B型流感病毒NA的IC为1.6～17.0nmol/L;奥司米韦羧酸盐对A型流感病毒NA的IC为0.01～2.2nmol/L,对B型流感病毒NA的IC为6.4～24.4nmol/L。Larisa等比较了帕拉米韦,奥司米韦和扎那米韦3种NA抑制剂对19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明,帕拉米韦对A型流感病毒的IC为0.34mol/L,奥司米韦为0.45mol/L,扎那米韦为0.95mol/L;帕拉米韦对B型流感病毒的IC为1.36mol/L,而奥司米韦为8.5mol/L,扎那米韦为2.7mol/L。帕拉米韦的体内抗流感病毒作用，口服给药：Govorkova等发现,在药物预防性试验中,将小鼠人工感染5倍LD的A/HongKong/156/97HN,攻毒前4h连续5d灌服帕拉米韦,0.1mg·kg·d组存活率达70%;10mg·kg·d组存活率达100%,并能显著降低肺组织病毒滴度,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种5倍LDA/quail/HongKong/G1/97HN病毒,1.0mg·kg·d组存活率达到100%12/12,P0.001。在治疗性试验中,小鼠人工感染10倍LDA/HongKong/156/97HN,以10mg·kg·d剂量连续5d灌服帕拉米韦,攻毒后24h给药,小鼠存活率达80%;36h后给药,存活率达60%;48h后给药,存活率达50%;各给药组在感染后第7天起,没有小鼠死亡,攻毒对照组在感染8～10d后全部死亡。耐药性：据报道,虽然病毒对NA抑制剂的耐药率仅约2%,但近年来,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的RNA发生突变,使NA活性中心的氨基酸如119位、292位氨基酸发生改变,酶功能受损;另一途径是NA受体结合点发生变化,与受体亲和力降低。Gubareva等研究发现,病毒NA的119或274位的氨基酸残基发生改变,则会出现至少耐一种NA抑制剂的现象,而在病毒NA的152或292位的氨基酸残基发生改变,则会出现NA抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova等发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒NA的58位和211位的氨基酸残基上,而在病毒的HA上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实,临床应用的耐药发生几率极低,不会限制其在临床上的应用。药动学研究：目前,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道,但未见家禽的药动学报道。Sweet等报道,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学特征是:口服吸收快,在体内是典型的一级吸收,一级消除,二室模型;达峰时间是1h;静脉注射给药的消除半衰期为3.65h,同剂量口服给药的消除半衰期为3.2h;雄性雪貂的口服生物利用度低,达到2.5%;其表观分布容积大,静脉注射给药10mg/kg的表观分布容积为355mL/kg。Ganesh等报道,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积V为874L和960L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率Cl分别为301和296L/h;对A型流感病毒达到半数有效时,曲线下面积AUC为1989ng·h·mL,对B型流感病毒半数有效时,AUC为1089ng·h·mL。临床试验：钟倩报道,在人体Ⅰ期临床试验中,帕拉米韦剂量高达10mg/kg、用药10d仍易于耐受。两项Ⅱ期临床研究评估了本品用于二次感染A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对A型流感患者,口服帕拉米韦400mgq.i.d.×5d试验组和200mgb.i.d.×5d试验组的病毒浓度明显降低,与安慰剂相比,分别下降73%和69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降71%。对B型流感患者,口服帕拉米韦400mgq.i.d.×5d试验组和800mgq.i.d.×5d试验组使病毒浓度分别下降49%和61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降82%。目前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应Smee等报道,帕拉米韦毒性低,剂量达到1mmol/L328g/mL对细胞无毒性;Sidwell等报道,小鼠每天口服帕拉米韦1000mg/kg无毒性;Bantia等报道,小鼠一次性肌肉注射20mg/kg无毒性。Freund等报道,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。近年来,高致病性禽流感在世界范围频繁暴发,不仅给养禽业造成巨大损失,而且严重威胁人类的生命健康。禽流感中间宿主多,具有易变异、易传播、发病率和死亡率高等特点,预防和治疗难度较大。由于流感病毒亚型多,各亚型抗原易变异,单纯依靠疫苗很难完全控制疫情,药物防治仍然是防控禽流感的重要途径。目前公认的抗流感有效药物———达菲奥司米韦,由于其生产过程长,药品价格高,难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。帕拉米韦这一新颖的环戊烷化合物,其合成工艺较简易、成本较低,在体外可特异性和选择性地抑制A型和B型流感病毒NA,能有效抑制各种流感毒株的复制和传播。帕拉米韦耐受性好,毒性小,不易出现耐药性,目前已进入Ⅲ期临床研究,是一个具有潜在应用价值的抗流感新药。四、合成技术目的改进神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦合成方法,提高其反应收率,确定其对人工感染禽流感病毒小鼠的防治效果、适宜剂量及给药方式。方法以文斯内酰胺和2-乙基丁醛为主要原料,经催化开环、氨基保护、环化加成等步骤合成了帕拉米韦,通过1HNMR,13CNMR及MS等方法确定了中间体及目标化合物的结构。考察不同剂量和给药方式的帕拉米韦预防及治疗人工感染H9N2亚型禽流感病毒小鼠的药效。结果合成帕拉米韦的总收率为52.7%,较文献提高了28%。帕拉米韦对感染小鼠的保护效果具有剂量和治疗时间依赖性。40mg/kg剂量的帕拉米韦一次性肌注,对感染小鼠的保护率为100%。感染病毒后2d内给药疗效较好。结论帕拉米韦对感染禽流感病毒小鼠具有显著的防治效果,肌注效果较好。五、国产化进度据不完全统计，截止2012年5月，申报该品2原料及其制剂临床的企业有：上海巨龙药物研究开发有限公司、南京圣和药业有限公司、重庆礼邦药物开发有限公司、山东罗欣药业股份有限公司、杭州锐思医药科技有限公司、天津泰普药品科技发展有限公司、北京依诺泰药物化学技术有限公司、北京百旺盛合药物技术有限公司等8家企业。申请生产或新药证书的只有一家企业即：原料为湖南有色凯铂生物药业有限公司，制剂为广州南新制药有限公司，据悉其临床批件是受让军事医学科学院的技术转让。据媒体报道，湖南有色总投资约为5亿元开发帕拉米韦，目前正在‘绿色通道’以通过审批。”根据《药品注册管理办法》的规定，在新药注册过程中不因国外上市与否而改变注册分类。因此，申请临床的速度和申请生产的速度博弈将是必然的。抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液获批2013年04月06日发布4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液。帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。H7N9属于甲型流感病毒亚型。帕拉米韦氯化钠注射液是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制