第8章-细胞介导的免疫应答

第八章细胞介导的免疫应答免疫应答指抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。第一节免疫应答基本概念免疫应答类型1.根据效应机理分为体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。2.根据效应结果分为生理性免疫应答：清除有害物。病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。3.根据来源分为天然性免疫适应性免疫一、免疫应答的非特异性与特异性1.非特异性免疫应答2.特异性免疫应答基本特征*特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。*记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。*识别“自己”和“非己”：个体发育过程中产生。特异性免疫应答阶段抗原识别免疫细胞活化免疫效应发生部位——外周免疫器官皮肤→淋巴循环→淋巴结抗原→静脉→脾口服或吸入→粘膜局部→粘膜下淋巴细胞二、主动免疫、被动免疫和“过继”免疫1.主动免疫指用抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答。2.被动免疫指把一种特异性抗体人工转移给未受到过相应抗原侵入的个体，使该个体获得抵抗该抗原的能力。3.过继免疫指通过转移免疫的淋巴细胞到一个未免疫的个体，使其与供体具有同样特异的免疫性。这里转移的T淋巴细胞是具有特异性的活化的淋巴细胞。三、无应答和免疫耐受抗原侵入机体后也可能出现无应答。有两个原因可引起无应答：免疫耐受、免疫缺陷。免疫耐受指机体免疫系统接触特定抗原后产生的针对该抗原的特异性免疫无反应性，是免疫系统的一种主动反应过程。免疫缺陷包括遗传性免疫缺陷、获得性免疫缺陷，无法对抗原侵入产生应答。第二节特异性免疫应答的基本过程一、抗原递呈细胞指能摄取,加工处理抗原,并将抗原信息提呈给淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答过程中发挥重要作用。此类细胞能辅助和调节T细胞、B细胞识别抗原并对其产生应答，故又称为辅佐细胞(accessorycell)，简称A细胞。•专职抗原提呈细胞(professionalAPC):组成性表达MHC－II类分子和共刺激分子，能摄取并处理和提呈抗原的细胞。包括：树突状细胞；单核吞噬细胞系统；B细胞。抗原提呈能力强。•非专职APC(non-professionalAPC)：在某些活性分子刺激下能被诱导表达MHC-II类分子并能处理和提呈抗原的细胞。包括：内皮细胞；纤维母细胞；上皮及间皮细胞；嗜酸性粒细胞等。抗原提呈能力弱。•广义APC：指能加工处理抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈抗原信息的所有细胞。如所有有核细胞都可表达MHCI类分子，将细胞内的蛋白质抗原加工成抗原肽，并递呈给CD8+CTL细胞，成为CTL杀伤的靶细胞。一般不将此类有核细胞称为APC，而只称为靶细胞。机体被病原体侵入后，免疫应答首先从非特异性应答开始。1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。固有免疫只识别不同类别的微生物，且只识别某一类微生物的共同结构(PAMP)。与之结合的受体被称为“模式识别受体(PRR)”。模式识别受体主要表达于固有免疫细胞表面。不同类型的微生物表达不同的分子模式，被不同的模式识别受体识别。由于免疫细胞识别的这些分子模式不存在于人体细胞表面，所以固有免疫系统也能识别自己和非己。除了细胞膜上的PRR外，血清和体液中还存在可溶性的PRR。它们可与病原微生物结合促进调理吞噬、活化补体，进而启动细胞内免疫相关细胞因子的转录和分泌，活化并启动后续特异免疫应答过程。因此，抗原递呈细胞及模式识别受体是介导固有免疫和特异性免疫的桥梁。APC加工处理的抗原种类:外源性抗原(exogenousantigen):通过吞噬或吞饮等作用被APC从细胞外摄入的抗原，以抗原肽-MHCII类分子复合物形式提呈给CD4+T细胞。可以是细胞摄入的各种病原体和疫苗，以及在空泡内生长的病原体。自身蛋白质被细胞摄入后也成为外源性抗原。内源性抗原(endogenousantigen):细胞内合成的抗原，以抗原肽-MHCI类分子复合物形式提呈给CD8+T细胞。既可以是细胞产生的自身所固有的蛋白质，也包括胞内寄生的病毒或其他病原体依赖宿主细胞蛋白质合成机制产生的蛋白质，以及细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原。所以内源性抗原同时包括自身抗原和非己抗原。二、T细胞活化获得性细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。一般指αβT细胞对蛋白质抗原的免疫应答。细胞免疫应答可人为地分为三个阶段：免疫识别，包括抗原递呈和T细胞受体对抗原表位的特异性识别；T细胞活化，细胞克隆增殖、分化，由初始T细胞变为效应T细胞；发挥免疫效应，包括Th细胞的辅助功能、CTL细胞的杀伤功能。T细胞活化的基本条件：抗原递呈细胞(或靶细胞)表面MHC/抗原肽复合物与TCR结合，提供第一信号；APC表面B7分子与T细胞表面CD28分子结合，提供第二信号；IL-1和IL-2为第三信号。T细胞也可被某些丝裂原激活，如植物血凝素和刀豆蛋白A可活化多数T细胞，没有抗原特异性。三、外源性抗原的免疫应答通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统（vesicularsystem）的外源性抗原（如细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等），在细胞内被溶酶体酶降解成含10～30个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-II类分子结合形成复合物，提呈给CD4+T细胞。摄取抗原吞噬小体吞噬溶酶体MHC-Ⅱ类分子Ii链复合体MHC+抗原肽MHC-Ⅱ类分子复合物Ii链降解CD4+T细胞识别MHCII类分子相关的抗原肽，针对细胞外感染(如细菌感染)，通过细胞因子的产生与分泌，发挥Th细胞的功能，调节细胞免疫应答和体液免疫应答。初始或记忆T细胞膜表面TCR与APC表面MHC-抗原肽复合物特异性结合的过程称为抗原识别。抗原识别的前提条件是T细胞需要与APC之间保持物理空间紧密的接触，而这种接触是建立在此两种细胞表面黏附分子相互作用的基础上。T细胞与APC的非特异性结合TCR与APC的特异性稳定结合T细胞抗原受体及其识别抗原的特点只识别表达于APC表面并与MHC分子结合成复合物的多肽只识别氨基酸一级序列的多肽线性决定簇TCR识别抗原受到MHC的限制——CD4+T只识别与MHC-II分子结合的肽段CD8+T只识别与MHC-I分子结合的肽段识别方式：初始T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。TCR与CD3分子形成TCR-CD3复合物，TCR识别抗原肽，CD3将其细胞外刺激信号传递到细胞内部，通过一些信号传导途径将细胞膜刺激信号转化为细胞功能活化状态。T细胞活化需要两个不同的细胞外信号共同刺激。第一信号来自抗原，APC表面的MHC-抗原肽复合物与TCR(包括CD4和CD8)的相互作用和结合，该信号确保免疫应答具有高度特异性。第二信号由APC表面的共刺激分子提供。信号第一信号第二信号T细胞TCR和CD4/CD8CD28APCMHC-肽复合物B7(B7.1、B7.2)T细胞活化的双信号第一信号的产生T细胞的TCR、CD4(或CD8)与APC的MHC-抗原肽复合物结合，产生第一信号。CD4、CD8使TCR识别肽-MHC的阈值降低100倍。接受第一信号后的CD8+、CD4+T细胞表达高亲和力IL-2受体。第二信号(协同刺激信号)的产生仅有第一信号，T细胞不能活化，反而导致无能状态。第二信号主要由APC的协同刺激分子B7与T细胞上的CD28受体相互作用产生，并通过CD28传入T细胞。CD2与LFA-3,LFA-1与ICAM-1或ICAM-3之间的相互作用，既加强细胞间结合和促进TCR识别抗原，也为T细胞活化提供第二信号。接受第二信号后的T细胞表达IL-2。Th充分活化→Th表达CD40L→与B细胞CD40结合→B细胞获得活化第二信号B细胞和T细胞分别识别同一抗原分子中两种不同的抗原表位。B细胞的激活需要Th细胞辅助刺激分子的辅助，而Th细胞可被B细胞或其他APC递呈的抗原与辅助刺激分子激活。Th细胞不仅为B细胞提供第二活化信号，还分泌多种细胞因子辅助B细胞活化。活化的B细胞在Th细胞分泌的多种细胞因子作用下，进一步增殖和分化，最终分化为可分泌特异性抗体的浆细胞。特异性抗体产生后，可产生一系列免疫效应：中和作用、调理作用、ADCC、CDC。中和作用：高亲和力IgA、IgA可通过Fab段与病原体或其毒素结合，阻断病原体或其毒素进入宿主细胞。抗体不可通过封闭抗原，使抗体失去生物学活性或易于被吞噬细胞所吞噬。调理作用：利用抗体的Fab段与病原体或其毒素结合，以抗体的Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合，通过抗体对抗原的调理作用，增强吞噬细胞对病原体或其毒素的吞噬功能。补体依赖的细胞毒作用(CDC):IgG或IgM抗体结合抗原后，可激活补体，形成膜攻击单位，介导对病原体的细胞毒作用。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC):表达Fcγ受体的NK等细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞。当抗体分子的Fab段特异性地结合靶细胞膜上的抗原，其Fcγ段发生构型改变，可与NK等表面Fc受体结合发生活化，杀灭靶细胞。抗体的免疫效应CD4+Th2：应对细胞外感染病原体、寄生虫，辅助B细胞活化，介导嗜酸性粒细胞和肥大细胞发挥杀灭寄生虫的效应。通常不伴随固有免疫应答和巨噬细胞活化。四、内源性抗原的免疫应答存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成的蛋白类物质，及肿瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类降解成小肽片段,再与MHC-I类分子形成复合物,提呈给CD8+T细胞。CD8+T细胞识别MHCI类相关抗原肽，递呈MHCI类限制性内源抗原肽的APC大多为病毒、胞内感染细菌所感染的组织细胞或肿瘤细胞。针对细胞内病毒感染和基因突变事件产生细胞毒效应，发挥CTL细胞的功能。如果靶细胞上的MHC-I分子丢失或变异，CD8+CTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。CD8+T细胞的激活一般需要CD4+T细胞(Th1)的辅助。第一种方式，CD4+T细胞诱导APC表达或上调协同刺激分子，为CD8+T细胞提供足够强的第二信号。第二种方式，APC不能提供足够的协同刺激信号，已活化的CD4+T细胞通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞激活。CD4+T细胞辅助CD8+T细胞激活的条件是两种细胞必须识别同一个APC上的抗原。CD8+T:消灭病毒感染细胞和肿瘤细胞。靶细胞特点(1)病原体在感染细胞内增殖,不被所感染的细胞破坏；不能接触细胞外的抗体。(2)MHCI类分子表达下降。靶细胞：胞内寄生的病原体（主要为病毒）的感染细胞和肿瘤细胞等。CD8+T细胞：针对内源性感染，通过表达CD40L和分泌IFN-γ活化巨噬细胞。活化的巨噬细胞可高水平表达共刺激分子和MHCII类分子，增强其递呈抗原功能，启动特异性免疫应答；可行使杀灭胞内微生物的功能；分泌细胞因子，诱导急性炎症反应发生，富集中性粒细胞，吞噬和消灭微生物。Th1细胞也具有活化巨噬细胞的功能。初始CD8+T细胞活化后，分化为CTL，其杀伤效应具有高度特异性和细胞接触依赖性，只杀伤MHC-I类分子递呈的特异性抗原肽的靶细胞。CTL介导的细胞毒反应主要是通过细胞毒颗粒的释放来实现，穿孔素和颗粒酶是杀伤靶细胞的两个最主要的颗粒蛋白。CTL另外一个杀伤机制是通过CTL表面表达FasL和分泌TNF-α(肿瘤坏死因子),与靶细胞Fas和TNF受体结合，启动caspase信号传导途径，诱导靶细胞凋亡。CTL杀伤作用的特点：具有抗原特异性和M