6-2--脂肪酸的生物合成及-ppt

---脂肪酸的生物合成及磷脂和胆固醇代谢主要内容第六章脂代谢第一节脂类的消化吸收和转运第二节脂肪的分解代谢第三节脂肪酸和甘油三酯的生物合成第四节磷脂代谢第五节鞘脂类代谢第六节胆固醇代谢第七节脂类代谢的调节第八节脂肪代谢紊乱一脂肪酸的生物合成二脂肪(三酰甘油)的生物合成第三节脂肪酸和甘油三酯的生物合成乙酰CoA棕榈酸（从头合成途径，胞浆）2C单位饱和脂酸:已合成的FA（C12～C16FA）碳链的延长（线粒体、内质网等）2C单位一脂肪酸的生物合成合成部位:肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等多种组织肝脏是人体合成脂酸的主要部位。从头合成：细胞溶胶。碳链的延长：线粒体和内质网合成原料:▲碳源:乙酰CoA。▲ATP,HCO3-(CO2),NADPH及Mn2+等。柠檬酸-丙酮酸循环(三羧酸转运体系)线粒体基质→细胞溶胶NADPH:戊糖磷酸途径柠檬酸─丙酮酸循环光反应一脂肪酸的生物合成1脂肪酸合成的碳源——乙酰CoA的转运2丙二酸单酰CoA(malonylCoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐)3脂肪酸合酶4由脂肪酸合酶催化的各步反应——软脂酸的合成5软脂酸合成与分解的区别6脂肪酸碳链的延长及去饱和一脂肪酸的生物合成胞浆中饱和脂酸的生物合成---丙二酸单酰CoA途径一脂肪酸的生物合成棕榈酸中碳原子的来源：CH3CH2(CH2CH2)6CH2COOH乙酰CoA丙二酸单酰CoA起始物（引物）三羧酸转运体系(柠檬酸-丙酮酸循环)丙酮酸羧化酶1脂肪酸合成的碳源——乙酰CoA的转运•三羧酸转运体系(tricarboxylatetransportsystem)•柠檬酸-丙酮酸循环，柠檬酸是乙酰基的载体三羧酸转运体系：每经柠檬酸-丙酮酸循环一次，可使1分子乙酰CoA由线粒体进入胞液，同时消耗2分子ATP，消耗1分子NADH,产生1分子NADPH。2丙二酸单酰CoA(malonylCoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐)●乙酰CoA是引物，丙二酸单酰CoA(丙二酰CoA)是合成用的底物。●奇数碳脂肪酸合成的引物：丙二酸单酰CoACH3COSCoA＋HCO3-ATP乙酰CoA羧化酶生物素、Mn2+＋HOOCCH2COSCoAADPPi＋＋丙二酰CoACO2+H2OHCO3-+H+乙酰CoA羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase)：以生物素为辅基，是脂肪酸合成的限速酶。大肠杆菌(E.coli):乙酰CoA羧化酶多酶复合物，含有三个蛋白：生物素羧基载体蛋白(biotincarboxyl-carrierprotein,BCCP)：结合生物素辅基生物素羧化酶(biotincarboxylase,BC)：催化生物素羧化羧基转移酶(carboxyltransferase,CT)：催化生物素上的活性羧基转移，合成丙二酸单酰CoA•哺乳类和鱼类的三种酶活性都在一条肽链上。乙酰CoA羧化酶是别构酶：底物结合位：结合HCO3-,结合在生物素上，结合乙酰CoA效应物结合位：结合柠檬酸(+)•无活性乙酰CoA羧化酶活性酶（平行单体形式）（纤维状聚合体长丝）乙酰CoA羧化酶是共价调节酶：磷酸化后失活植物和细菌乙酰CoA羧化酶不受柠檬酸和磷酸化调节乙酰CoA羧化酶活性的调节别构调节共价调节长链脂酰CoA软脂酰CoA（-）3脂肪酸合酶•软脂酸（palmiticacid）是脂肪酸从头合成的终产物，是其它脂肪酸合成的前体。•E.coli和植物中，脂肪酸合酶为多酶复合体.包括：6个酶酰基载体蛋白(acylcarrierprotein,ACP)•ACP辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺；摆臂结合并转运脂酰基脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺CoA分子中也有4-磷酸泛酰巯基乙胺AHS4-磷酸泛酰巯基乙胺HS-O-CH2-Ser-ACP羟羟3脂肪酸合酶动物体内:脂肪酸合酶是单一肽链，由一个基因编码,同时具有ACP和7种酶活力。•第七种酶为：软脂酰-ACP硫酯酶，催化软脂酰-ACP脱去ACP成为软脂酸。•酶以二聚体形式存在，反平行配置。P261软脂酰-ACP硫酯酶脂肪酸合酶系结构模式①②③④⑤⑥中央巯基SH外围巯基SH⑥①②③④⑤ACP①乙酰CoA:ACP转酰酶,AT②丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶,MT③β-酮（脂）酰-ACP合酶,KS④β-酮（脂）酰-ACP还原酶,KR⑤β-羟（脂）酰-ACP脱水酶,HD⑥烯（脂）酰-ACP还原酶,ER脂酸的合成：启动、装载（丙二酸单酰基的转移）、缩合、还原、脱水、还原4由脂肪酸合酶催化的各步反应——软脂酸的合成（E.coli）软脂酸的合成步骤（E.coli）：（1）启动（priming）——乙酰CoA与ACP作用：E1：乙酰CoA:ACP转酰酶（AT）乙酰CoA+ACP-SH乙酰-S-ACP+CoASH乙酰-S-ACP+E2-SHACP-SH+乙酰-S-E2（2）装载（loading）——丙二酸单酰基转移反应：E2：丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶（MT）丙二酸单酰CoA+ACP-SHE2丙二酸单酰-S-ACP+CoASH脂肪酸合酶（1）启动（priming）（2）装载（loading）乙酰CoA:ACP转酰酶脂肪酸合酶脂肪酸合酶脂肪酸合酶脂肪酸合酶（3）缩合（4）还原D-羟-酮酰-ACP合酶（KS）-酮酰-ACP还原酶（KR）（3）缩合反应（condensation）：E3：-酮酰-ACP合酶（KS）OE2–S–C-CH3+-OOC-CH2–C–S-ACPOCO2E2-SHCH3–C-CH2–C–S-ACPOO（4）第一次还原（reduction）：E4：-酮酰-ACP还原酶（KR）CH3–C-CH2–C–S-ACPE4CH3–CH-CH2–C–S-ACPOONADPH+H+NADP+OHO乙酰乙酰ACPD--羟丁酰-S-ACP（5）脱水反应（dehydration）：E5：羟酰-ACP脱水酶（HD）OHOH2OHOCH3–CH-CH2–C–S-ACPE5CH3–C=C–C–S-ACPH巴豆酰-S-ACP（6）第二次还原反应：E6：烯酰-ACP还原酶（ER）HONADPH+H+NADP+OCH3–C=C–C–S-ACPE6CH3–CH2-CH2–C–S-ACPH丁酰-S-ACP脂肪酸合酶脂肪酸合酶脂肪酸合酶脂肪酸合酶（5）脱水（6）还原D-羟酰-ACP脱水酶（HD）烯酰-ACP还原酶（ER）1启动2装载3缩合4还原5脱水6还原每延长2碳单位消耗1个ATP和2个NADPH软脂酰-ACP硫酯酶（7）软脂酸合成的延伸和释放软脂酸合成的延伸和释放：•延伸：ACP手臂将丁酰基转移到-酮酰ACP合酶的-SH上，并重复（2）-（6）的反应过程。直至合成16个C原子为止。•释放：CH3(CH2)14CO-S-ACPCH3（CH2）14COOH+ACP-SHCH3(CH2)14COSCoA+ACP-SH经7轮cycle合成了棕榈酰-S-ACP软脂酸合成的总反应式：丙二酸单酰CoA5软脂酸合成与分解的区别I区别脂肪酸合成脂肪酸氧化1.亚细胞定位（合成场所）细胞溶胶线粒体为主2.主要组织定位肝脏为主肌肉、肝脏3.转运机制、转运载体和被转运物三羧酸转运机制柠檬酸（线粒体到胞浆）乙酰基肉碱载体系统肉毒碱（胞浆到线粒体）脂酰基4.FA合成/分解过程酰基载体ACPCoA-SH5.二碳供体/产物丙二酸单酰CoA；酰基供体乙酰CoA；产物6.对HCO3-和柠檬酸的需求要求不要求7.酶系多酶复合体/单一多肽链的二聚体4种单独的酶8.电子供(受)体/氧化还原辅因子NADPH+H+FAD,NAD+软脂酸合成和分解的区别II区别FA合成FA分解9.起始点甲基→羧基羧基→甲基10.3-羟脂酰基中间体构型D型L型11.近似逆方向的四步反应缩合,还原,脱水,还原氧化,水合,氧化,硫解12.激活剂抑制剂柠檬酸软脂酰CoA（抑制乙酰CoA羧化酶）丙二酰CoA（抑制肉毒碱酰基转移酶I）13反应最活跃时期高糖膳食后饥饿14.刺激激素胰岛素/胰高血糖素高比值胰岛素／胰高血糖素低比值15.反应产物软脂酸乙酰辅酶A16.能量变化（软脂酸）消耗7个ATP和14个NADPH产生106个ATPI脂肪酸碳链的延长：（1）线粒体：乙酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH，沿着脂肪酸-氧化作用的逆反应延长。以硬脂酸为最多，可延长至24或26碳FA.（2）光滑型内质网：延长饱和或不饱和长链脂肪酸以CoA代替ACP为脂酰基载体，沿着脂肪酸合成方式延长；丙二酸单酰CoA是二碳片段的供体，供氢体为NADPH。除脑组织外一般合成C18（硬脂酸）,脑可延长至24碳FA.6脂肪酸碳链的延长及去饱和动物FA碳链的延长：脂酰基载体是CoA供氢体是NADPH脂肪酸碳链延长的不同方式细胞内进行部位动物植物线粒体内质网叶绿体、前质体内质网二碳单位供体脂酰基载体电子供体乙酰CoA丙二酸单酰CoA丙二酸单酰ACPCoACoAACPNAD(P)HNADPHNADPH不明确动物FA碳链的延长：脂酰基载体是CoA供氢体是NADPHII脂肪酸的去饱和：氧化脱氢途径；光滑型内质网（1）单烯脂酸(monoenoicacid)的合成：人体内有4,5,8,9去饱和酶，属混合功能氧化酶；该酶不能在C10与末端甲基之间形成双键软脂酸脂酰CoA去饱和酶系棕榈油酸(16,9)硬脂酸油酸（18,9)去饱和酶系：在哺乳动物肝脏和脂肪组织中。光滑型内质网NADPH（2）多烯脂酸的形成：植物(不直接作用于游离脂肪酸)至今在动物体内尚未发现有9以上的去饱和酶亚油酸（18,9,12)(linoleicacid)-亚麻酸（18,9,12,15)(linolenicacid)花生四烯酸（20,5,8,11,13)是含量最丰富的多烯脂酸必需脂肪酸（半必需）DHA二脂肪(三酰甘油)的生物合成•肝脏、脂肪组织最活跃,小肠粘膜，内质网(SER)1甘油三酯合成的前体：脂酰CoA：来自脂肪酸的活化甘油-3-P：来自磷酸二羟丙酮(脂肪组织)或甘油磷酸化(肝脏）2三脂酰甘油的生物合成途径：脂酰CoA酰基转移酶酰基转移酶甘油-3-P溶血磷脂酸磷脂酸磷酸酶甘油二酯酰基转移酶甘油三酯H2OPi三脂酰甘油二脂酰甘油溶血磷脂酸甘油磷脂经磷脂酶水解生成甘油、脂肪酸和各种氨基醇（胆碱、乙醇胺和Ser等）第四节甘油磷脂代谢一甘油磷脂（phosphoglycerides)的分解代谢磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶C广泛分布于动物细胞细胞器、微粒体内，产物为溶血磷脂2。存在于细胞膜及线粒体膜。大量存在在蛇、蜂、蝎毒中。产物为溶血磷脂1。也以酶原形式存在于动物胰脏中,急性胰腺炎时，磷脂酶A2原被激活。存在于动物脑和微生物中，也水解鞘磷脂为神经酰胺+磷酸胆碱。磷脂酶DA1CDCH2—O——C—R1=OR2—C——O—CH=OCH2—O——p——O—X=OOHA2B2B1B磷脂酶B1水解溶血磷脂1磷脂酶B2水解溶血磷脂2主要存在于高等植物，动物脑组织亦有需要Ca2+•磷脂酶催化磷脂水解的作用：（1）促使细胞膜不断更新（2）清除自身氧化形成的毒性磷脂（3）细胞膜中溶血磷脂的高集区，细胞膜松弛，使生物大分子可以跨膜甘油磷脂的代谢•甘油磷脂的生物合成载体：CDP（一）磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）的合成（二）磷脂酰胆碱（卵磷脂）的合成（三）磷脂酰Ser的合成（四）磷脂酰肌醇（肌醇磷脂）的合成（五）二磷脂酰甘油（心磷脂）的合成二甘油磷脂（phosphoglycerides)的生物合成甘油磷脂的合成1.合成部位2.合成原料**甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺丝氨酸、食物糖代谢食物**CTP、ATP、丝氨酸、肌醇等全身各组织，肝、肾、肠最活跃。细胞溶胶,内质网细胞溶胶面和高尔基体膜（加工）上CDP:3.合成过程策略1CDP-二脂酰甘油策略2CDP-头基磷脂酰甘油磷脂酰甘油-3-磷酸磷脂酰肌醇激酶NH3+腺苷-OOC-CH–(CH2)2-S+CH3乙醇胺激酶胆碱激酶CTP：磷酸乙醇胺胞苷转移酶CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶磷酸乙醇胺转移酶磷酸胆碱转移酶磷脂酰乙醇胺甲基转移酶关键酶