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2015年04月1学习进步质量风险管理贵州省药品生产质量管理规范认证工作程序•五、申请人需报送资料目录（三）企业的质量管理体系4、企业的质量风险管理措施（1）简述企业的质量风险管理方针（2）质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。一、法规•GMP条款•第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。•第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。•第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。二、概念•风险：危害发生的可能性和严重性的组合，有效地管理风险就是对这两个因素进行控制。•危害：对健康的伤害，包括产品质量缺陷或可获得性造成的伤害。•危险源：潜在的危害来源。•可能性：有害事件发生的频率•严重性：对危险源可能造成的后果的衡量•可测定性：发现或测定危险源存在的能力。•QRM：质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用•前瞻式：将所有可能的风险以列表形式列出项目清单；•回顾式：出现偏差的环节名称或定期进行回顾的项目名称即为风险分析项目，直接进入风险分析环节。我们一直在进行风险管理•Egg1：在没有斑巴线，没有红绿灯的地方，你有没有横穿马路走过？当远处过来一辆车，你是如何做是否要穿越的决定的？•严重性：撞车可能性：看车距离你的远近•Egg2:装浸膏粉的袋子通了一个洞，如何处理？•严重性：浸膏粉漏完，可能性：洞的大小三、实施前具备的条件•1、要制定质量风险管理规程（含风险管理流程、风险分析的工具、风险评估的项目）•2、成立质量风险管理组织机构（如：质量风险管理委员会），全面负责质量风险的管理。•3、确定质量风险管理实施范围，确定风险评估内容，具体负责的风险评估小组等。四、风险管理流程五、质量风险管理组织及职责•根据质量风险的类型和等级组成各质量风险评估小组，小组成员由具备质量风险识别过程所需专业知识及经验的人员组成，必要时可外请相应领域的专家。评估小组根据科学知识、经验及历史数据对质量风险进行评估。各个部门职责•质量风险管理委员会职责：1、负责企业各部门风险管理的协调及资源调配；2、负责确立风险管理的原则；3、负责审核和批准风险管理总计划和策略，监督计划的执行和在风险发生时进行指导；4、负责审核和批准风险管理报告；5、负责企业风险管理框架适应性和有效性的监督、检查、回顾、评审、持续改进等。1、各部门负责人职责：①负责制定与本部门活动有关的风险管理计划；②成立相关风险评估小组③负责风险项目及问题的汇总工作，负责资料与数据的收集工作。2、质量负责人：负责审核所有部门的风险管理计划和记录。3、风险评估小组:①参与整个风险管理过程的全部活动，主要负责执行风险的确认、分析和评价；②提出风险控制措施的建议并进行有效性验证；③起草风险管理报告，参与风险回顾等。4、QA风险管理员：①协助各风险评估组长进行风险管理的组织、协调、跟踪评估。②进行编号、归档。六、质量风险管理实施范围•1、质量系统•2、生产系统•3、厂房设施与设备系统•4、物料系统•5、包装盒贴签系统•6、实验室控制系统•7、验证系统•8、销售与售后服务系统•9、机构与人员系统1、质量系统•1、文件的完整性、内容准确性及法规符合性。•2、变更管理•3、偏差管理•4、CAPA管理•5、产品质量回顾分析•6、投诉与不良反应系统•7、召回系统•8、自检体系2、生产系统•生产工序（工艺条件、设备、清洁等)•消毒剂（贮存期、效果、更换频率等）3、厂房设施与设备系统•空调净化•水系统•压缩空气•厂房•各设备•仪表仪器（校订时间和频率）4、物料系统•供应商评估•物料的购入、使用、贮存、发放•仓库的贮存条件（可以放入厂房设施与设备系统）•复验周期和有效期：评估辅料和原料的测试和贮存的正确性。3、厂房设施与设备系统•空调净化•水系统•压缩空气•厂房•各设备•仪表仪器（校订时间和频率）5、包装和贴签系统•包装设计（印刷包材的管理程序，从设计、备案、批准、印刷等）•印刷包装管理•包装密封性（分析胶塞与PVC及铝箔的关键参数）6、实验室控制系统•OOS和OOT结果调查•取样规程•持续稳定性考察和留样7、验证系统•验证的范围是否经过风险评估(原则上有验证就需要进行风险评估确定验证范围）8、销售与售后服务系统•产品的运输条件（运输工具、容器、温湿度要求等）9、人员系统•人员卫生（衣服材质、清洗消毒、人员更衣程序等）•洁净功能间进入人员人数•培训员工的具体岗位的培训，上岗前、转岗等的培训，培训效果的定期评价七、具体实施过程•风险评估•对于确定的风险，风险管理小组以科学知识和相关收集信息判定其危害源，并对接触这些危害源造成的风险进行评估，包括风险识别，风险分析和风险评价三个部分即解决三个基本问题：•(1)将会出现的问题是什么?•(2)可能性有多大?•(3)问题发生的后果是什么?•风险评估之风险识别（鱼骨图，头脑风暴等）•风险识别是即系统地利用各种信息和经验（如：理论分析、历史数据、大家意见等）来确认存在的风险，指出将会出现的问题即：将会出现的问题是什么？•风险评估之风险分析与评价•运用有用的信息和工具对已经被识别的风险及其问题进行分析、估计（影响因素、趋势、根本原因等），进而确认将会出现问题的可能性有多大？出现的问题是否能够被及时地发现?以及造成的后果有多严重？工具一：失败模式效果分析（FMEA）FMEA多用于适合定量判断的风险评估应用失败模式效果分析（FMEA）风险风险优先系数RPN=P×S×D分数P=发生概率S=对产品影响的严重性D=可发现或检测到的概率5经常发生（几乎不可避免）非常高：对病人的生命中有危险，产品必须召回；涉及药政法规问题非常低：无监测手段，几乎不可能被发现4很可能发生（较常发生）高：重大偏差和严重偏差，直接影响产品的有效性和安全性，涉及内部规程。低：发现的可能性小3可能发生（偶尔发生）中：非重大偏差和严重偏差，间接影响产品的有效性和安全性中：失败或故障定期检查才能发现。2相对少（有发生的可能性）低：技术或管理困难，一般不影响产品的有效性和安全性高：失败或故障能很快被发现1稀少（几乎不可能发生）非常低：对产品的安全性有效性没有影响非常高：失败或故障能立即被发现/有持续不断的监控系统和警报系统•FMEA的计算公式•RPN（风险优先系数）=SPD=严重性（S）×可能性（P)×可测性（D）•RPN≥24或严重程度≥4，为高风险水平：此为不可接受风险。必须采取纠正措施和预防措施。•如果12≤RPN＜24，采取预防措施，来降低发生概率及增加可检测性，来降低最终风险水平。•如果RPN＜8，为低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。工具二：•风险矩阵图•风险矩阵图，是对每种风险做多重（一般包括严重性和可能性）的宣和定性的评价权重确定得分。采用打分的方法，具体的评分档次可根据具体的情况确定。如下图，纵坐标为严重性（1~3分），模坐标为可能性（1~3分）。•风险矩阵图多用于适合定性判断的风险评估应用12246369高（严重性）高（可能性）低3•两者的乘积为1~2分为低风险，可以不制定下一步措施；•两者的乘积为3~4分为中等风险，必须采取预防措施来降低风险。•两者的乘积为6~9分为高风险，以及严重性为3分也为高风险，必须采取纠正及预防措施来降低风险，并且需要验证。•风险控制之风险控制•风险控制：是指针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，所应采取的降低风险的措施，包括：1、减低危害严重性和可能性采取的措施，或提供发现质量风险的能力2、无法解决的固有风险，制订应急措施及预防措施风险可以避免或降低3、在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性或严重性。4、应在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化。•风险控制之风险接受•风险接受：是指可接受风险的最低限度。•风险处于可接受的范围（低级风险），不必做任何处理。•在实施了降低风险的措施后，对残余风险作出是否接受的决定，如果风险结果不能被接受，应该重新进行风险评估以识别新的风险或者未曾评估过的因素。•风险沟通•风险沟通：决策者及其他人员相互之间交换或分享风险及其管理信息。•在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门人员应该对进行的程序和管理方面的信息（质量风险的本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他）进行交换和共享，通过风险沟通能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。•风险审核、回顾：是风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。同时结合新的知识和经验进行定期回顾，每年一次。疑问？？？？？？？•1、什么情况下需要启动风险评估？做相关书面的风险评估？风险分析评估表？风险分析评估报告？•四十六条:为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；•第一百三十三条:产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。•第一百三十四条:制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十八条:企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。•第二百四十条:企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。•第二百四十九条:任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察.•第二百五十三条:企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；•第二百五十五条:质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估39