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风险管理工具与应用国家食品药品监督管理局高级研修学院方法与工具本部分的目的•对风险管理方法与工具进行指导•通过提供关键原理给出一些在工具理论方面帮助•给出所使用方法的一些例子国家食品药品监督管理局高级研修学院风险管理工具使用恰当的工具!没有一个工具是“放之四海而皆准”!国家食品药品监督管理局高级研修学院•导言–本附录目的在于,提供一些业界与药政可能用于质量风险管理主要工具概述,和参考的一个总体轮廓–这些参考是包括辅助获得某一特定工具的更多知识和细节–其并不是一个完整的工具列表–重要的是要知道没有一个或一套工具可以应用于每一个质量风险管理程序的具体情况国家食品药品监督管理局高级研修学院管理质量风险起作用的项目•系统风险(设施与人)–例如,界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素•体系风险(组织)–例如,质量体系,控制,测量,药政符合性•过程风险–例如,工艺操作与质量参数•产品风险(安全性与有效性)–例如,质量属性:按照规格标准测量的数据国家食品药品监督管理局高级研修学院选择任务的正确工具:一个例子一个使用方法/工具的帮助普通详细系统风险(设施与人)体系风险(组织)工艺风险产品风险(安全/有效)风险排列与过滤XXX失效模式及影响分析XX灾害分析与关键控制点XX过程流程图X流程图XX统计工具X检查表XX国家食品药品监督管理局高级研修学院在质量风险管理过程中,不总是需要使用正式的风险管理工具,然而在一些正确的情形,其可能非常有效国家食品药品监督管理局高级研修学院综述:一些风险管理工具…支持统计学的工具•控制图•实验设计(DOE)•常规控制图•概率风险评估(PRA)•工序能力分析用统计方法得到的结果不可能比你的数据更好国家食品药品监督管理局高级研修学院方法与工具的结论•提供一个总体综述与一些主要工具的参考•可以在业界与药政部门使用的质量风险管理中•其不是一个无遗漏的列表•没有一个或一套工具可以应用到每一个使用质量风险管理程序的情况国家食品药品监督管理局高级研修学院识别质量风险的方法或是工具1、工作危害分析（JHA）2、安全检查表分析（SCL）3、预危险性分析（PHA)4、故障假设分析（WI）5、故障假设分析/安全检查表分析(WI/SCL)6、危险与可操作性分析（HAZOP）7、失效模式与效应分析(FMEA)8、故障树分析(FTA)9、事件树分析(ETA)10、危险指数法10国家食品药品监督管理局高级研修学院1,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：1）把正常的工艺分解为几个主要步骤，即首先做什么、其次做什么等等，2）用2~4个词说明每个步骤，只说做什么，不说如何做；3）和现场工作者分解步骤4）识别每一步骤的可能存在的质量风险；5）识别现有的质量风险控制措施；比如连锁等6）进行风险评估；7）建议正确的工艺步骤11国家食品药品监督管理局高级研修学院安全检查表分析（SCL），•2、来源于安全风险分析的方法。安全检查表分析是基于经验的方法，是分析人员列出一些项目，识别与一般工艺设备和操作有关的已知类型的风险、设计缺陷以及事故隐患，查出各层次的风险因素，然后确定检查项目，以提问的方式把检查项目按系统的组成顺序编制成表，以便进行检查或评审。安全检查分析表分析可用于对物质、设备或操作规程的分析。SCL分析法的步骤：1，建立检查表，•2、分析者依据现场观察、阅读系统文件、与操作人员交谈、以及个人的理解，通过回答SCL检查表所列的问题，发现系统的设计和操作等各个方面与标准、规定不符的地方，记下差异。3、分析差异，提出改正措施建议。国家食品药品监督管理局高级研修学院预危险性分析（PHA）---•常用于回顾偏差等•分析步骤：1）、收集设备或系统或工艺的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的设备，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料），知道过程所包含的主要化学物品、反应、工艺参数；主要设备的类型（如容器、反应器、换热器等）2）、识别可能导致不希望的后果的主要风险和质量事故的情况。3）分析这些风险的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；4）然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果。5）进行风险评估。6）建议消除或减少风险控制措施。分析表格国家食品药品监督管理局高级研修学院一些工具的简单解释•失效模式与影响分析(FMEA)–打破庞大复杂的过程成为容易处理的步骤•故障模式,影响及危害度分析(FMECA)–失效模式与影响分析并结合严重性,概率与危害程度的可检测性•故障树(FTA)–故障模式的树与逻辑操作结合•危害分析与关键控制点(HACCP)–对于危害系统,前瞻,及预防性的方法•危害与可操作分析(HAZOP)–头脑风暴技术国家食品药品监督管理局高级研修学院一些工具的简单解释•初步危害分析(PHA)–风险事件发生的可能性•风险排序与过滤–用每一个风险的因素对风险进行比较以及区分先后次序国家食品药品监督管理局高级研修学院基本风险管理简易方法I.1:基本风险管理简易方法•流程图•检查表•过程流程图•因果关系图(石川/鱼骨图)这些可能会对辨识风险有帮助国家食品药品监督管理局高级研修学院流程图•用图表现一个过程•在选择步骤断开开始活动活动判断结果活动国家食品药品监督管理局高级研修学院检查表•失控工艺调查•常用问题是否是否使用了不同测量精度的仪器或方法?是否是否不同的方法由不同人使用?是否是否环境影响了工艺?例如,温度湿度是否是否定期的因素影响了工艺?例如,工具磨损是否是否在此时工艺涉及到没有经过培训的人员?是否工艺输入是否有变更?例如,原料,资料是否是否人员疲劳影响到工艺?•呈现有效信息,清晰格式•可能完成一个简单的列表国家食品药品监督管理局高级研修学院检查表法•用表格的方式列出系统具有的风险或危害•通常根据已有的经验或知识制定•可以用来进行具体问题的分析•一般通过具体现场察看，文件查阅，员工面谈等形式得出具体答案•使用人员需要接受相应培训，并清晰了解具体问题意义的人员使用•使用过程是了解风险，认识风险，得出控制措施的过程•使用方便，使用过程中可以不需要风险专家的介入19国家食品药品监督管理局高级研修学院采用检查表法识别供应商风险•检查表通常作为供应商审计或走访的常用工具•通过检查表识别供应商风险，形成供应商许可的结论•检查表作为沟通供应商风险的记录国家食品药品监督管理局高级研修学院采用检查表法识别供应商风险国家食品药品监督管理局高级研修学院检查表法示例一固体制剂的风险1，熟悉引入产品特性，工艺2，建立风险评估小组，包括生产，工艺，法规，质量，技术等不同领域人员3，各领域人员检查表识别各自区域内的风险4，根据所识别风险，制定具体纠偏行动5，将所识别风险在各自领域内沟通22国家食品药品监督管理局高级研修学院采用检查表法评估引入一固体制剂的风险•生产区域具体操作风险检查内容配料检查结果是否具备其他专用的称量工具，例如配料勺是否具备特定量程的衡具是否需要特殊防护设备？是否要更新SOP？人员是否需要额外培训？是否需要额外人员参与生产？BOM是否建立系统订单是否建立配料系统主数据是否完善BPR是否与BOM一致，顺序是否与配料单一致物料是否由特殊温湿度要求？物料包装是否需要特殊开启？是否需要特殊清场方法？清场工具？物料是否需要特殊包装？检查内容配液检查结果是否具备相应搅拌设备？是否需要专用配液桶是否需要专用量尺是否需要更新SOP？是否有足够人员进行配液人员是否已经进行培训,人员是否对于配液间出现过的偏差进行培训？熟悉如何处理这些偏差？人员是否了解该配液在其他工厂是否出现偏差？出现偏差后的处理方式？是否需要更新SOP？如需要，列出SOP清单BPR检查物料是否有特殊需求是否有特殊规定？溶液储存时间？清场是否有时间规定？如何判定配液终点是否配液有特殊规定？例如加入顺序？加入速度等？检查内容流化床制粒检查结果是否已经具备recipe？recipe是否验证？是否有足够人员进行制粒？人员是否已经进行培训？人员是否对于配液间出现过的偏差进行培训？熟悉如何处理这些偏差？人员是否了解该配液在其他工厂是否出现偏差？出现偏差后的处理方式？是否需要更新SOP？如需要，列出SOP清单BPR检查物料是否有特殊需求是否有特殊规定？不同季节操作要求？清场时间规定如何判定制粒终点文件操作方法文件操作方法新工艺试生产风险检查清单设备人员设备人员操作方法配料系统物料设备人员国家食品药品监督管理局高级研修学院过程流程图•在单元操作的基础上显示•显示其是如何互相关联的潜在的使用区域/输出•提供一个清晰,简单并可视表述所涉及的步骤•简单易懂,说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关联的风险•使用一些其它工具之前不可缺少国家食品药品监督管理局高级研修学院过程图DispensingBlendingFluidizedBedDryerCoatingTablettingPackagingMagnesiumStearateGranulationSievingSievingAirAirScale国家食品药品监督管理局高级研修学院因果关系图(石川/鱼骨图)MeasurementSystemPeopleMaterialsEnvironmentEquipmentMethodsProblemstatement国家食品药品监督管理局高级研修学院因果关系图(石川/鱼骨图)•将多种可能原因联接到一个单一结果•建立辨识并组织可能的原因•主干:描述结果•主枝:对应主要原因•小枝:对应更详细的因素国家食品药品监督管理局高级研修学院因果关系图(石川/鱼骨图)如何实施?•定义并同意对问题的准确说明(作为鱼骨的“头”),考虑每一个点是什么原因造成的•将其加入到“鱼骨图”•对每一条线追踪到根本原因•考虑将拥挤的“骨”分开•考虑潜在根本原因及需进一步调查国家食品药品监督管理局高级研修学院因果关系图(石川/鱼骨图)国家食品药品监督管理局高级研修学院片剂硬度因果关系图TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMaterialsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressingMainCompressingFeederSpeedPressSpeedPunchPenetrationDepthSprayRatePanSpeedGunDistanceTemperatureAtomizingAirPressureRedryingTemperatureMillingTimeTempRHAirFlowShockCycleMillSpeedScreenSizePorosityDrugSubstanceP.S.ProcessConditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSprayRateSprayPatternP.S.ScrapeDownChopperSpeedMixerSpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamplingOtherFeedFrame国家食品药品监督管理局高级研修学院失效模式与影响分析(FMEA)(见IEC-60812)•对潜在过程失效模式进行评价•可能对结果,和/或,产品性能影响•一旦失效模式建立起来,减少风险可以用于排除,减轻或控制潜在失效•FMEA取决于对过程的理解•汇总重要的失效模式,造成这些失效的因素以及这些失效的影响如何实施?•将巨大复杂的过程分解成容易处理的步国家食品药品监督管理局高级研修学院潜在应用区域•风险优先划分•风险控制活动效果监控•设备与设施•分析制造工艺来辨识高风险步骤或关键参数国家食品药品监督管理局高级研修学院如何实施?•1.建立一个小组•2.辨识已知与潜在失效模式:开发已知问题目录,以及头脑风暴其它潜在的…