NMOSD最新诊断共识的解读与免疫治疗

NMOSD最新诊断共识的解读与免疫治疗天津医科大学总医院神经内科NMO的诊断标准18941999200420062007NMO诊断标准（2006）必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎支持条件：①脊髓MRIT2显示病灶≥3个椎体节段；②头颅MRI不符合MS影像学诊断标准；③血清NMO-IgG阳性诊断：所有必要条件，加上至少2个支持条件2007年提出的NMOSD包括1.NMO2.NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（r/LETM）；②复发性或双侧同时发生的视神经炎（RON/BON）；③亚洲视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）；④伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段横贯性脊髓炎；⑤伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎修订背景1.NMO和NMOSD在生物学特性上，如临床表现，血液和脑脊液检测结果以及MRI特征上并没有显著差异2.一些患者初发时无视神经炎、脊髓炎，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的典型临床表现，但最终发展成NMO3.目前对于NMO和NMOSD的免疫治疗策略是完全相同的新诊断标准的核心要点1.取消了NMO的单独定义，将NMO整合入NMOSD的大范畴中2.AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组，分别制定相应的诊断细则AQP-4IgG阳性的NMOSD诊断标准1.至少1项临床核心临床症状2.AQP-4IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞检测的检测方法）3.排除其他诊断AQP-4IgG阴性或未检测AQP-4IgG的NMOSD诊断标准1.至少2个核心症状，且符合以下所有条件：a.至少一个核心症状是视神经炎、或急性长节段横贯性脊髓炎、或最后区综合征；b.核心临床症状符合空间多发性（2个或以上的核心症状）；c.满足附加的MRI要求（视情况而定）2.最佳检测方法检测AQP-4IgG阴性，或无检测AQP-4IgG的条件3.排除其他诊断核心症状1.视神经炎2.急性脊髓炎3.最后区综合征：其它原因不能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐4.急性脑干综合征5.发作性睡病或急性间脑临床综合征，同时MRI有典型的NMOSD间脑病灶6.大脑综合征，同时MRI有典型的NMOSD大脑病灶附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的患者）1.急性视神经炎：要求头MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉；2.急性脊髓炎：脊髓病灶长度≥3个椎体节段（LETM）或既往有脊髓炎病史者，存在长度≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩；3.极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶；4.急性脑干综合征：需要有相关的室管膜周围的脑干病灶IJ左侧视神经异常信号（抑脂像）K视交叉部位强化A双侧视神经强化B视交叉部位强化视神经MealyMA,WhetstoneA,OrmanG,etal.JNeurolSci.2015Aug15;355(1-2):59-63.MealyMA,WhetstoneA,OrmanG,etal.JNeurolSci.2015Aug15;355(1-2):59-63.ThemedianlengthofenhancingopticnervelesionsinNMOis28.2mmwithIQR18.8comparedto10.6mmwithIQR9.7forMSlesions(Mann–WhitneyU-test,p0.0001).Atacutoffof17.6mmlesionlength,thespecificityforNMOis76.9%withasensitivityof80.8%andpositivelikelihoodratioof3.50.Longitudinallyextensiveopticneuritis(LEON)definedasanacuteGdenhancingMRIlesionextendingforatleast17.6mm附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的患者）1.急性视神经炎：要求头MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉；2.急性脊髓炎：脊髓病灶长度≥3个椎体节段（LETM）或既往有脊髓炎病史者，存在长度≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩；3.极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶；4.急性脑干综合征：需要有相关的室管膜周围的脑干病灶A胸段LETM呈长T2异常信号BC轴位示病灶位于脊髓中央、呈对称性DE颈髓LETM病灶延伸至延髓、可见强化F脊髓病灶呈长T1异常信号伴呈环形强化GH恢复期可见脊髓节段性萎缩附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的患者）1.急性视神经炎：要求头MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉；2.急性脊髓炎：脊髓病灶长度≥3个椎体节段（LETM）或既往有脊髓炎病史者，存在长度≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩；3.极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶；4.急性脑干综合征：需要有相关的室管膜周围的脑干病灶MisuT,FujiharaK,NakashimaI,etal.Intractablehiccupandnauseawithperiaqueductallesionsinneuromyelitisoptica.Neurology.2005Nov8;65(9):1479-82.ABC延髓背侧、最后区异常高信号、强化信号DE轴位示FLAIR呈高信号、可见T1强化PopescuBF,LennonVA,ParisiJE,etal.Neuromyelitisopticauniqueareapostremalesions:nausea,vomiting,andpathogenicimplications.Neurology.2011Apr5;76(14):1229-37.附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的患者）1.急性视神经炎：要求头MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉；2.急性脊髓炎：脊髓病灶长度≥3个椎体节段（LETM）或既往有脊髓炎病史者，存在长度≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩；3.极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶；4.急性脑干综合征：需要有相关的室管膜周围的脑干病灶F脑桥、室管膜周围异常高信号G中脑背侧高信号H环绕四脑室的高信号DE胼胝体病灶：沿长轴不均匀、弥漫性水肿，长度大于胼胝体的1/2F沿皮质脊髓束纵向走形的异常信号GHI室管膜周围的白质异常信号临床表现和实验室检查症状持续进展性加重，与复发无关症状4小时内达高峰，考虑脊髓TIA或梗死；进展大于4周考虑肿瘤或结节病部分横贯性脊髓炎，尤其是MRI不符合LETM时，应考虑多发性硬化脑脊液寡克隆带阳性（20%ofNMOVS80%ofMS）类NMOSD的神经综合征临床、影像学及实验室检查确诊或疑似的结节病：如纵膈淋巴结肿大，发热、盗汗，ACE及IL-2受体水平升高临床、影像学及实验室检查确诊或疑似淋巴瘤、副肿瘤：CRMP-5相关的视神经病、抗Ma抗体相关的间脑综合征慢性感染：如HIV、梅毒以下影像学提示MS脑部侧脑室周围病灶垂直于侧脑室长轴（Dowsonfingers）颞下回临近侧脑室的病灶皮质下U型纤维受损皮质受损脊髓病灶＜3个椎体节段（矢状位）脊髓外周受损为主（横轴位，＞70%）病灶模糊、弥漫性脊髓病灶强化时间＞3个月，NMO与MS均不支持KimHJ,PaulF,Lana-PeixotoMA,TenembaumS,etal.MRIcharacteristicsofneuromyelitisopticaspectrumdisorder.Neurology.2015Mar17;84(11):1165-73新的诊断标准的进步意义1.仍高度依赖AQP4抗体的检测结果：强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法，ELISA法不作为推荐；2.AQP4抗体阳性的NMOSD，诊断标准放松。这使得NMOSD的诊断时间点前移，达到早诊断、早治疗的目的；3.AQP4抗体阳性NMOSD，不再要求脊髓病灶长度。因为观察发现，NMO可以出现短节段脊髓病灶，脊髓病灶的长短很大程度上与MRI检查的时间点有关；新的诊断标准的进步意义4.AQP4抗体阴性的NMOSD可能有更多诊断上的不确定性，MRI设定更为严格。将这组患者单独列出，以便在今后发现新的生物学标记物时，可以将其加入现有诊断标准。目前AQP4抗体阴性的NMOSD中已发现的新的生物学标记（如MOG抗体阳性的亚群）；5.摒弃“视神经脊髓炎型MS即OSMS”这一名词，目前较公认的是，“OSMS”就是NMO。6.在AQP4抗体阴性的NMOSD诊断标准中引入“视神经MRI”这一检查手段。•无特效药物•主要为免疫抑制剂或免疫调节剂•亟待更安全、更有效、耐受好的药物•对发病机制认识的不断深入有助于探索新的治疗靶点•需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效•有效减轻症状、减少发作次数是治疗的关键KowarikMC,SoltysJ,BennettJLetal.JNeuro-Ophthalmol2014;34:70-82.PapadopoulosMCetal,LancetNeurol.2012;11(6):535–544RateladeJ,VerkmanAS.InternJBiochem&CellBiol.2012;44:1519–1530eculizumabaquaporumabTocilizumab:anti-IL-6receptormabAquaporumab:AQP-4mabSivelestat:neutrophilelastaseinhibitorrituximabazathioprine糖皮质激素•Watanabe等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回顾性分析•治疗方案：单用强的松(剂量2.5至20mg/d)•平均观察期：19.3月•平均ARR：从治疗前1.48降到治疗后0.49，10mg/d以上的强的松较10mg/d以下的剂量效果明显WatanabeS，etal.MultScler2007;13:968–974.糖皮质激素S.Watanabe,T.Misu,I.Miyazawa,etal.Low-dosecorticosteroidsreducerelapsesinneuromyelitisoptica:aretrospectiveanalysis.MultScler2007;13;968-974.χ2=18.66,p0.001分组复发缓解10-20mg/d4(3.8%)64(62.14%)≤10mg/d14(13.59%)21(20.39%)小剂量口服泼尼松可以降低NMO的复发率，服药与未服药复发比率为0.49:1.48，减量至10mg/d以下时，复发率上升，其优势比为8.71。WatanabeS,MisuT,MiyazawaI,etal.Low-dosecorticosteroidsreducerelapsesinneuromyelitisoptica:aretrospectiveanalysis.MultScler2007;13:968-974.糖皮质激素WithoutpredisoneWithlowdosepredisone012345p=0.007AnnualrelapserateFirstfollow-upLastfollow-up0123456789p0.001EDSS糖皮质激素RemissionRelapseRemissionRe