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群体药动学理论及其应用药物体内过程及影响因素内因外因（药理药物剂型血药浓度受体作用（生物利用度）（治疗药物监测）强度）（药代动力学）排泄吸收、分布、代谢生理、病理、遗传环境因素、药物或化学物质传统药动学的一些限制（1）•1、全程密集采血（通常11个以上采血点），实际临床工作中无法作到，尤其是特殊群体很难接受；•2、药物在患者体内与在正常人体内的动态变化过程存在显著的“群体”差异；传统药动学的一些限制（2）•3、传统药动学计算都是先以个体为单位，计算出个体的参数值，然后再将个体数据进行统计计算，得到群体的均值与标准差。因此会产生一个问题：个体数据对结果影响过大，往往一个个体的数据偏差可能使整体结果产生非常大的偏差。一、理论的简要介绍•群体药动学（PopulationPharmacokinetics，PPK)•起因：1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未进行药动学(PK)研究的人群的关切；2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的理论与方法。PPK的定义•研究给予标准剂量方案时个体间血浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测量变异性，而且还以患者的变数如年龄、性别、体重或疾病状态对变异性加以解释。固定效应与随机效应•PPK可概括为:•药物在典型病人身上的处置过程（常以参数的群体值(均值)表示）和生理病理及其它因素(如合并用药、食物等)对药动学参数的影响•以及药动学参数的个体间及个体内(也称残差)变异等。混合效应传统药动学与PPK的区别•传统药动学的研究对象通常是均质群体，仅对他们的平均情况感兴趣,个体间的差异采用复杂的实验设计或经严格入选标准加以消除；•PPK注意力集中于药动学信息的中心趋势，表征与描述个体参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差以估计单个病人的药动学参数，并研究各种生理病理状态对药动学的影响。群体与个体—两种不同的思路群体•群体作为分析单位•每个个体只需较少几个数值点•样本量要求较大•特殊的资料分析技术•能用于通常的药动学数据和有些非均匀的数据常规药动学（个体）•个体作为分析单位•每个个体需较多数值点•样本均匀，样本量较少•无须特殊的资料分析技术•仅能分析均匀数据PPK参数的求算(1)•单纯集合法(Naivepooleddata，NPD)•标准二步法(Standardtwo-stage,STS)•迭代二步法(Iterativetwostagemethod,ITS)PPK参数的求算(2)•非线性混和效应模型法(Nonlinearmixedeffectsmodeling，NONMEM)•非参数法(Nonparametricmethods,NPM)•吉布斯取样法(Gibbssampler,GS)•神经网络处理法（Neuralnetwork,NN)各种方法的评价(1)•NPD法完全忽略了个体，只能估算单项参数的均值，不能估算出相应于个体差异的各自药动学参数，也不能确定由于个体内差异及测量误差所造成的残余误差，参数估算精确度最差，临床使用价值不大。各种方法的评价(2)•STS法是传统的药动学研究方法，估算出的药动学参数值通常只显示很有限的变异范围;•研究费用甚大，易高估生物参数的变异程度;•无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，在病人身上取多点血样也不易接受；•该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚不具有实际意义。各种方法的评价（3）•ITS法适合于稀疏数据、充足数据、或混合数据，可同时求出个体参数与群体参数，可用支持Bayesian估定及最小二乘法的软件来求算。各种方法的评价（4）•NPM法求解药动学参数没有假设未知参数的概率分布符合（对数）正态分布的限制，可适用于多种概率分布；•目前基于这种原理的算法有非参数最小拟然法(NPML)、非参数最大期望值法(NPEM)、拟非参数法(SNP)；•但NPM法的运用目前尚停留在理论研究阶段，实际运用例子不多。各种方法的评价（5）•GS不需要计算出确切的或近似的参数估定值；•而是通过一种称为Gibbssampling的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。各种方法的评价（6）•人工神经网络法（ANN）：模拟生物的神经网络结构和功能处理信息，具有非线性、学习性、适应性和自组织性；•人工神经网络能很好地模拟多变量系统包括非线性系统；•它不需事先假定一个特定的模型，而只需从提供给它们的数据中学习建立输入与输出的关系，极大地简化了传统药动学数据分析的建模过程。各种方法的评价（7）•PPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动学数据的分析方法建立模型，同时有大量的生理、病理等多变量因素的数据被收集，因此人工神经网络用于PPK数据的处理有其重要作用；•ANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独立性，无需建模；•目前已有少量关于ANN法用于PPK的研究报告。NONMEM法求算PPK参数（1）•NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于临床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为止最被认可与采用的PPK参数测定法；•NONMEM法不测定个体药动学参数，而是把病人群体常规检测数据、各种相关信息以及可能引入的误差用一个药动学—统计学模型来处理，以广义最小二乘法一步求算出PPK参数；NONMEM法求算PPK参数（2）•NONMEM法把经典的药动学模型与各固定效应因素影响的结构模型，个体间，个体内变异的统计模型结合起来；•对每一具体个体取样次数不多，而对较多的个体来说却可以得到很多数据并包含着并包含着随机变异；•NONMEM法用固定效应模型描述遗传，环境，生理或病理等因素对药物处置的影响,用假设检验来鉴别各因素是否存在显著性影响。NONMEM法的评价•能处理临床收集的零散数据，每个个体取样点少，顺应性较好；•随机设计实验，一步法估算各类参数；•定量考察生理、病理因素对药动学参数的影响，各类参数有较好的点和区间估算；•模型比较复杂，目前已有NONMEM软件可供应用，国内也有类似软件，但尚未得到认证。NONMEM法的基本原理•设想两种极端情况：一种是考察的病人完全均匀；另一种是病人完全不均匀；•实际情况介于这二者之间；•假设待测参数(F、Vd和CL)都属(对数)正态分布：当病例数足够大时，即使每例只测2-3个血药浓度，也可以根据数理统计原理通过适当的药动学方程确定每个药动学参数的均值和偏差。NONMEM法的模型和参数（1）•NONMEM法的模型包括基础药动学模型,全量回归（固定效应）模型和统计学模型；•基础药动学模型与传统药动学模型一致；•全量回归模型指充分考虑个体生理病理等因素对药动学参数的影响，通过回归模型建立起这些因素（表现为临床常规测定数据）与药动学参数的函数关系，包括线性与组合式模型，可通过查阅文献而初步确定。NONMEM法的模型和参数（2）•统计学模型一般与药动学模型结合起来，按照药动学参数分布特点，建立个体药动学参数（常转换为对数值）与群体均值之间偏差以及血药浓度测定和模型定义误差等带来的血药浓度观察值与模型预测值之间偏差的加/乘法模型作为NONMEM法的统计学模型。NONMEM法所需的特殊数据（1）•原则上下列动力学和人口学资源数据是必须的：•特定的剂量与给药方案即剂量、给药途径、剂量间隔、既往用药史；•浓度—时间数据例如稳态低谷浓度、平均稳态浓度及由其算得的浓度与清除率(非线性动力学为米氏常数)的关系、静脉及口服给药后任何时间的血药浓度；NONMEM法所需的特殊数据（2）•研究开始时的病理、生理状况如年龄、性别、体重、身高、吸烟、饮酒、疾病性质及严重程度、合并用药、生化指标（如肝肾功能指标）、血液学指标；•在任何剂量间隔中所获有助于估算在治疗过程中所发生变化的数据。NONMEM法求算PPK参数•主要使扩展最小二乘法的目标函数O（θ,y,σ2）最小而求得各类参数;•同时利用提供的目标函数的极小值，通过固定回归模型中一个或多个参数θ（一般置为0）比较两个不同回归模型所造成的目标函数之差，从而作假设检验以推知模型之间的优劣，得到最终回归模型;•两模型目标函数之差就是-2LogLmax之差，它服从F分布，近似服从χ2分布，比较目标函数之差与χαn+1，可判断回归模型中各因素对药动学参数是否存在显著性影响。群体药动学的优点（1）•PPK研究可以将固定效应对基础药代动力学参数的影响模型化，发现新的定量关系；•可估算出个体间变异，对于TDM的给药方案的设计与优化有较大的参考意义；•可估算包括剂量增加的低限，产品的变异(包括产品之间的生物利用度的差异)，测定方法的变异等；群体药动学的优点（2）•新药开发和TDM中的离散数据，不同样本中的不同时间的取样数据等传统方法不能处理的数据都能用NONMEM法处理得到有关群体的PPK参数，提炼出传统方法不能得到的信息。群体药动学的应用•个体化给药•生物利用度(F)的研究•新药开发•群体药效学模型PPK与个体化给药（1）•当病人明确诊断,选定药物后，在PPK参数的基础上，采取1—2点血药浓度作为反馈，可能得到较为理想的个体药动学参数；•再根据个体药动学参数制定给药方案，从而达到较为准确的个体化给药方案设计。PPK与个体化给药（2）•PPK参数来源于以往监测收集的数据及查阅文献得到；•病人也只需1-2个取血点；•新病人的有关数据还可收入PPK数据库中；•通常采用Bayesian反馈法最为理想，能制订出较为可信的给药方案。PPK与生物利用度F的研究（1）•在PPK模型中引入F参数，利用临床监测中收集的数据用NONMEM估算药物在病人中的生物利用度；•不仅能提供群体均值，而且还能比较单次与多次给药实验中的个体内差异，并能描述个体间的吸收变异；PPK与生物利用度F的研究（2）•用NONMEM法无需假定速释制剂的Ke值作为“真”值，其估算值较准确，可比较速释与控释制剂的个体间变异，直接进行统计分析中的假设检验；•与传统的生物利用度研究方法相比较，NONMEM法能处理临床研究中的零散数据，充分利用传统药动学方法几乎对此无能为力的信息。PPK与新药开发（1）•在新药的三、四期临床试验中，采集与利用稀疏数据，研究受试人群的PPK特征及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性；•特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女等通常可用NONMEN法开展这类群体的PPK特征研究；PPK与新药开发（2）•PPK的重要任务是及时发现何种可测量的病理、生理因素，能改变新药的PPK特征的规律及其定量关系；•PPK也可用于新药上市后的监测。PPK与群体药效学模型•将药代动力学模型用药效学模型代替，用NONMEM法就可进行群体药效学研究；•考察固定效应对药效学参数的影响，同时可用于用药定量化研究和生理模型分析；•PPK/群体药效学分析要较个体药动学/群体药效学分析方法更为有效。结语•PPK的理论和方法不仅逐渐进入到临床个体化给药方案的设计中去，同时也逐渐被一些国家的药政管理部门推荐作为新药开发研究中离散数据的分析方法，以获得诸如生物利用度、给药剂量调整等方面的信息；•PPK的研究方法已经逐渐成为药物动力学研究中的重要手段，并将发挥越来越重要的作用。三点思想•“群体”的思想•“变异”的思想•“反馈”的思想谢谢大家，请多提宝贵意见！