新版GMP无菌药品生产要求

新版GMP无菌药品生产要求长春海伯尔生物技术有限责任公司质量保证部QA衣鸣目录•新版GMP简介•人员•设施与设备•生产管理•质量管理新版GMP简介Part1Part2Part3新版GMP的修订过程我国GMP的发展历程新版GMP与98版之间的主要变化198219841988199219982011卫生部颁布新版GMP19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP新版GMP简介•2005年开展了国内外GMP对比调研工作（对我国GMP修订的参照体系、GMP框架及具体内容提出建议）•2006年9月正式启动了GMP修订工作。•2009年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研评估。并将评估报告上报国务院，发改委，工信部等部门。•2009年7月部分省的企业讨论•2009年9月颁布征求意见稿•2009年11月讨论修订•2009年12月颁布征求意见稿•2011年2月正式颁布•2011年3月1日起实施新版GMP简介美国FDA日本WHO仿效欧盟欧盟与我国类似新版GMP简介新版GMP与98版章节的对比原规范（14章，88条）第一章总则（2条）第二章机构与人员(5条)第三章厂房与设施(23条)第四章设备（7条）第五章物料（10条）第六章卫生（9条）第七章验证（4条）第八章文件（5条）新规范（14章，313条）第一章总则（4条）第二章质量管理（11条）第三章机构与人员(22条)第四章厂房与设施(33条)第五章设备（31条）第六章物料与产品（36条）第七章确认与验证（12条）第八章文件管理（34条）新版GMP与98版章节的对比原规范（14章，88条）第九章生产管理（8条）第十章质量管理（3条）第十一章产品销售与收回（3条）第十二章投诉与不良反应报告（3条）第十三章自检（2条）第十四章附则（4条11术语）新规范（14章，313条）第九章生产管理（33条）第十章质量控制与质量保证（61条）第十一章委托生产与委托检验（15条)第十二章产品发运与召回(13条)第十三章自检（4条）第十四章附则（4条42术语）无菌药品•什么是无菌药品？•无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。人员•从事无菌药品生产的人员接受哪些特别的培训？•对从事无菌药品生产的人员有哪些卫生要求？•从事无菌药品生产的人员怎样做才能保持物品和表面无菌？人员——基本要求和原则•无菌药品生产对人员的基本要求和原则•建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受包括卫生学在内的良好的培训。人员培训——GMP要求•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。•第二十九条所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人员培训——GMP要求•规范附录1：无菌药品•第二十条凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。人员培训•培训课程内容应包括但不限于以下课程：•药品生产质量管理规范（GMP）•无菌操作技术•洁净室行为•微生物学•卫生学•更衣技术•接触法取样方法•污染控制•受微生物污染的药物对病人安全的危害•关键工艺特性•无菌生产区域操作的特定书面规程人员卫生•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第三十条人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。•第三十二条企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。人员卫生•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。•第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。关键区域人员的良好行为规范•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第三十六条生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。•第三十七条操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。人员卫生•规范附录1：无菌药品•第二十二条从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。•第二十四条更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。无菌区着装和更衣确认•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第三十四条任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。无菌区着装和更衣确认•规范附录1：无菌药品•第二十四条工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：•D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。•C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。•A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。无菌区着装和更衣确认•第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。•第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。•第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。实例分析•例：用接触碟法取样进行更衣确认程序的表面监控•取样点如下：•双手手指印•头部•口罩•肩部•前臂•手腕•腿部/靴子•眼罩实例分析厂房设施•总体厂房设计需要考虑哪些因素，及应该遵循的理念？•如何设计厂房设施的布局？•无菌操作区建筑设计和装饰时的注意点？•洁净区气锁的设计与运用？•传递区域的设计？厂房设施•《药品生产质量管理规范》2010修订版：•第四章厂房与设施，第一节原则•第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。•第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。•第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂房设施•第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。•第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。•第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。•第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。厂房设施•第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。•第二节生产区•第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：•（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；•（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。厂房设施•第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。•第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。•洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。厂房设施•第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。•第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。•第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。厂房设施•第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。•第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。•第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。•第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。•第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。厂房设施•规范附录1：无菌药品•第七章厂房•第二十七条洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。•第二十八条为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。•第二十九条无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。厂房设施•第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。•第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。厂房设施•第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。•应当特别保护已清洁的与产品直