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缓控释制剂·渗透泵片目录01缓控释制剂的定义及优缺点02缓控释制剂对药物的要求03缓控释制剂释药原理04渗透泵片05缓控释制剂的新型分类缓控释制剂的定义中国药典2010版定义•缓释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。•控释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂·缓释与控释的主要区别缓释制剂控释制剂按时间变化先多后少的非恒速释放按零级速率规律释放，即其释放是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，峰谷波动更小，直至基本吸收完全·缓控释制剂药-时曲线缓控释制剂的优缺点优点减少服药次数，特别适用于需要长期服药的慢性疾病，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。避免一般普通制剂因多次给药出现的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量：因为缓控释制剂延缓了药物的释放，故降低了吸收速率，可用最小剂量达到药物吸收的最佳效果，从而实现最大疗效。缓控释制剂的优缺点缺点㈠在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大的副作用），往往不能立刻停止治疗。㈡缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。㈢制备缓控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。先进的设备昂贵的辅料•现国内缓控释制剂研究发展的尴尬境地（1）国内外辅料的差距，设备价格，员工技术都成为限制因素，很多实验室技术根本不能放大生产。（2）企业不愿意投资购买老外的先进设备和价格昂贵的辅料。（3）缓控释制剂体内外相关性差，体外缓控释效果很好，跟国外产品没有差异，但体内评价却差的很远。国内很多药剂学研究者，往往没有从工作的一开始就重视生物药剂学，费尽千辛万苦把体外试验做的非常之完美，耗费了大量人力、物力、财力，然后开始体内评价，却得到了自己不想得到的结果，悔之晚矣。药物临床应用要求药物理化特性药物动力学性质哪些药物比较适合制成缓控释制剂缓控释制剂对药物的要求考虑从治疗学方面考虑有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如止痛药有的需要较高的血药浓度，如抗生素毒性极大、治疗窗很窄、血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓控释制剂有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通。从治疗学方面考虑制成缓控释制剂的药物主要有以下几类：抗心律失常药，抗心绞、降压药、抗组胺药、支气扩张药，抗溃疡药，抗哮喘药，降糖药，抗精神失常药，铁盐、钾盐、镁盐等。从药物的理化性质和生物学性质方面考虑剂量溶解性胃肠道吸收半衰期半衰期缓控释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h之间半衰期很短（1h），说明药物在体内消除很迅速，只有大幅度地增加药物剂量，才能达到缓控释目的半衰期很长（12h），说明药物本身已具有足够长的作用时间，没必要制成缓控释制剂•溶解度由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物（0.01mg·ml-1）本身具有内在的缓释作用。设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限一般为0.1mg·ml-1。例如，溶解度很差的药物考虑制成缓控释制剂，应采用固体分散等适当方式改善其溶解度。•有合适的给药剂量普通制剂若单服剂量很大（如1.0g），制成缓控释制剂后要维持一定的血药浓度，剂量必然要更大，给服用和制备带来不便。另外，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓控释制剂。胃肠道吸收吸收无规则或吸收太差的药物制成缓控释制剂后，有可能药物还没完全释放，制剂已经离开吸收部位。在特定部位主动吸收的制剂因受吸收部位的局限，一般也不宜制成缓控释制剂。在吸收前有代谢作用的药物因在吸收前容易被代谢掉，不宜制成缓控释制剂。•其他口服缓控释药物缓控释药物要同时经受酸、碱的水解和酶降解作用，而且要在胃肠道中停留较长时间，如果药物在胃肠液中不稳定，也不适合制成缓控释制剂。药效剧烈的药物如果制剂设计和制备不周密，释药太快，有可能使患者中毒。•总结半衰期小于1h或大于12h的药物、剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。缓控释制剂的释药原理原理溶出原理扩散原理溶蚀与扩散相结合原理渗透压原理离子交换换作用•（一）溶出原理根据Noyes－Whitney溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。•制成溶解度小的盐或酯例如醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。•与高分子化合物生成难溶性盐例如鱼精蛋白胰岛素比普通胰岛素药效明显延长。•控制粒子大小缓控释制剂的释药原理•（二）扩散原理•以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级（控释）与非零级（缓释）释药。2.包衣膜中含有水溶性成分（致孔剂），如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。3.水不溶性骨架片，药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来,药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程。利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度以减少扩散系数、包衣或制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。缓控释制剂的释药原理•（三）溶蚀与扩散原理在这类系统中，药物不仅可从骨架材料中扩散出来，而且骨架本身也在不断溶蚀，从而使药物扩散的路径及路径长度改变，加速扩散的进行。此类系统的优点在于材料经生物溶蚀后不再残留于体内，缺点是由于影响因素多，释药动力学较难控制。缓控释制剂的释药原理•（四）离子交换作用•由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的单元上含有成盐基团，带电荷的药物可结合于树脂上。当有电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。缓控释制剂的释药原理树脂+-药物-+X-树脂+-X-+药物-树脂--药物++Y+树脂--Y++药物+X-Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中就扩散出来•离子交换作用①维生素B1、B2、B6、B12、C、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、异丙嗪等均曾制成药树脂；②只有解离型的药物才适合制成药树脂；③离子交换树脂的交换容量较少，故剂量大的药物不适合制成药树脂。渗透泵片单层渗透泵片双层渗透泵片缓控释制剂的释药原理（渗透压原理）渗透泵片的组成药物：水溶性药物、难溶性药物半透膜材料：常用半透膜材料为无活性并在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，仅能透过水分子，不能透过其他物质，如：CA、EC渗透压活性物质，即渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，如NaCl、葡萄糖等推动剂：也称促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，如PEO、HPMC、高分子PVP等单层渗透泵片片心结构水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料水不溶性聚合物，具有半透膜作用，水可以渗进半透膜，但药物不能渗透激光打孔片衣衣膜细孔单层渗透泵原理当渗透泵片与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽之后，释药速率以抛物线下降致零。双层渗透泵片原理•片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片，其原理是利用下层中的聚合物作推动剂，它溶胀并溶解时产生溶胀压和渗透压，使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。渗透泵片的优点渗透泵片能均匀恒速地释放药物，这比骨架型缓释系统更为优越因胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与PH无关，在胃中和肠中的释药速率相等缓控释制剂的新型分类文本内容定时释放•定速释放技术是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加患者服药的顺应性。•定位释放技术定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高黏性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶及正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。•定时释放技术定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度，可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。国内开发的口服缓控释制剂双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊（康泰克），苯乍缓释胶囊，吡喹酮缓释片，布洛芬缓胶囊（芬必得），酒石美托洛尔缓释片，硫酸亚铁缓释片，氯化钾控释片，碳酸锂缓释片，维生素B6缓解片，硝苯地平缓释片，盐酸地尔硫卓控释片，茶碱缓释片，盐酸维拉帕米缓释片，吲哚美辛控释片，硫酸庆大霉素控释片，萘普生缓释片美国药典23版收藏的品种普鲁卡因酰缓释，安定胶囊，磷酸丙吡胺缓解胶囊，硝酸异山利酯缓释胶囊，盐酸苯丙醇胺缓释胶囊，构橼酸钾缓释胶囊，盐酸普萘洛尔与双氢氯噻嗪缓释胶囊，盐酸普萘洛尔（心得安）缓释胶囊，盐酸海苯索（安坦）缓释胶囊，阿司匹林缓释片，富马酸亚铁与丁二酸二辛酯磺酸钠缓释片，哌酸甲酯盐酸盐（利他林），心得平缓释片，葡萄糖酸奎宁丁缓释片，硝酸异山梨酯缓释片，盐酸苯丙醇胺缓释片等。国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇（舒喘灵）渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片等THANKS