2016-10炎症反应、氧化应急与斑块稳定

氧化应急、易损斑块与抗氧化治疗主要内容•脂质氧化理论的提出•OxLDL与易损斑块•抗氧化治疗•从ASA到ASAP23动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出脂源性理论无法解释4种现象:LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆固醇血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄取,但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的发病率几乎是100%。?14体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高的LDL血浆共同培养后,也并不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。?2动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出5动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。?36多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常。?4动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出7高LDL与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节??LDL-C动脉粥样硬化氧化修饰ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰动脉粥样硬化脂质氧化学说•1983年,美国国家科学院院士DanielSteinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说•天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞•由此奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。8氧化应激的概念9机体自由基抗氧化有害刺激组织损伤ReactiveOxygenSpecis(ROS)氧化应激10ROS的作用机体防御细胞内第二信使，参与正常生理功能过量，导致病理损伤清道夫受体(scavengerreceptorSR)LDL如何被氧化修饰O2-O2-LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-179212OxLDL的致AS特性促进SMC增殖抑制内皮细胞的血管舒张具有免疫原性细胞毒作用：破坏血管内膜完整性（炎症因子和炎症介质）T细胞趋化因子MMP，影响斑块稳定性13OxLDL的致AS特性上调清道夫受体表达易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞抑制局部巨噬细胞迁移；刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1导致心脑血管事件发生的关键因素：易损斑块破裂易损斑块的特征易损斑块的类型易损斑块是脑梗死的独立危险因素伴易损斑块的患者卒中复发风险极高氧化低密度脂蛋白（oxLDL）与易损斑块呈正相关oxLDL与斑块稳定性显著相关脑梗死患者oxLDL显著升高易损斑块中基质金属蛋白酶（MMPs）明显升高易损斑块中MMP-9与oxLDL呈高表达导致血栓形成原因总结•外因：各种危险因素：高血压、糖尿病、高半胱氨酸血症、吸烟、饮酒。•内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶（MMPS）是影响斑块稳定性的关键生物酶。#24如何判定斑块是否稳定•CRP大于3.0•TCD栓子监测•颈动脉超声：颈动脉斑块首选筛查•磁共振颈动脉易损斑块成像（MRE）#25易损斑块的干预积极干预危险因素仍有60%患者斑块进展危险因素导致斑块易损的关键环节治疗靶点#29天然抗氧化剂VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10,超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)合成抗氧化剂普罗布考(probucol),丁羟甲苯(BHT),联苯二胺(DPPA),AGI-1067(普罗布考衍生物)抗氧化治疗ProbucolStatinsAT1RB（ARB）andACEIVitaminsEandCPPAR-γligands.（过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体）抗氧化治疗动脉粥样硬化干预的新策略-抗氧化应激普罗布考抗氧化应激治疗的Meta分析普罗布考减少心脑血管不良事件40%利于普罗布考普罗布考有效降低oxLDL利于普罗布考普罗布考延缓动脉粥样硬化进展POSITIVE研究目的及入选人群*0.0259=6.475POSITIVE研究方案观察终点指标：再发AS事件联合抗氧化应激大血管事件再发风险降低87%普罗布考长期应用安全性好PAS研究加用普罗布考：全因死亡风险降低55%联合抗氧化应激：降低各亚组全因死亡风险2009年《Atherosclerosis》对普罗布考做出最新评价49中度降低LDL有效抑制LDL氧化修饰，独立于其降脂作用恢复NO生物活性抑制VCAM-1和MCP表达，抑制人主动脉SMC增殖抑制模型动物AS形成Probucol为何普罗布考循证研究获得阳性结果而抗氧化维生素却未?普罗布考是目前最强的断链抗氧化剂,其抗氧化能力是VitE的5～6倍,且结合氧自由基反应为不可逆普罗布考分子具有14个亲脂性甲基,决定了普罗布考与LDL结合能力远强于其他脂溶性抗氧化剂(1个LDL颗粒仅能结合6个VitE和2个β-胡萝卜素分子)与LDL结合的普罗布考分子消耗氧自由基的能力远强于VitE和β-胡萝卜素。除了抗氧化作用外,普罗布考还是个降胆固醇药物,且对动脉粥样硬化过程中诸多的炎性细胞因子有较强抑制作用VitE和β-胡萝卜素在大多研究中剂量不足。值得注意的是,VitE每日剂量在400IU以上的临床试验结果均为阳性,而每日剂量在400IU以下则对动脉粥样硬化无明显效果。VitC为水溶性抗氧化剂,抗脂质氧化作用微弱。51为何普罗布考循证研究获得阳性结果而抗氧化维生素却未?他汀类药物抑制NAD(P)H氧化酶表达降低oxLDL对氧化的易感性抑制LOX-1上调增加eNOS表达及mRNA稳定性，NO抑制ATR1表达抗氧化剂ACEI和ARB-从源头阻断ROS产生抑制NAD(P)H氧化酶活性SOD表达改善NO生物活性，改善内皮功能抑制早期斑块形成ACEI缓激肽水平NO释放54ApoE敲除小鼠高脂喂养：LOX-1、MMP-1,MMP-2,MMP-9,CD40，p38MAPK活性rosuvastatin或candesartana：中度抑制rosuvastatin加candesartana：完全抑制-ChenJ,etal.JAmCollCardiol(inpress)ACEI/ARB与statins的协同作用增加局部NO生物利用度抑制LDL氧化动物模型：糖尿病、高血脂改善内皮功能，减缓AS进展VitaminsE局限性对O2-、OH-、ONOO-无效作用限于亲脂环境需要协同抗氧化因子致氧化作用直接清除ROS(O2-、OH-、H2O2)增加局部NO生物利用度抑制NAD(P)H氧化酶活性抑制LDL氧化动物模型：糖尿病、高血脂改善内皮功能，减缓AS进展VitaminsC局限性直接清除O2-需要较高浓度(mM)致氧化作用5个阳性结果：显示主要联合终点获益CHAOS、SPACE、ASAP、Nurses’HealthStudy、移植物相关AS研究7个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、PQRST、PHS有关抗氧化维生素的12临床研究对药物的反应存在个体差异药物的最适剂量药物的类型：天然/合成？体内氧化还原反应更为复杂抗氧化剂本身的致氧化作用：健康志愿者补充vitaC表现出抗氧化和致氧化双重作用高剂量引起DNA损伤VitE、VitC无效的原因分析氧化应激反应总结•nLDLoxLDL底物•oxLDL形成AS的主要原因•MMPS斑块破裂的关键因素•血栓形成不良事件#59普罗布考结合进如内膜LDL阻断LDL氧化抑制OX-LDL和外源性自由基减少炎性细胞粘附泡沫细胞形成抑制MMPs他汀类药减少OX-LDL底物HMG-CoA还原酶抑制剂从ASA到ASAP在ASA的基础上联合抗氧化应激治疗——ASAP，能够改善患者的糖脂代谢紊乱降低患者大血管事件再发风险与全因死亡风险普罗布考具有良好的肝肾器官保护作用，长期安全性良好62