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新生儿肺动脉高压诊断与治疗建议新生儿肺动脉高压（PPHN）是一种临床综合征，常继发于肺实质病变或肺发育不良，也可以是原发的，特点是肺血管阻力（PVR）降低障碍，导致右向左分流，表现为顽固的低氧血症。美国的PPHN发生率在活产婴儿中为1.9:1000，英国为0.43-6:1000，死亡率为4%-33%，幸存者有高达25％的长期神经发育后遗症,国内暂无可靠统计数据。治疗着重于降低肺血管阻力和提高体循环血压超过肺循环。近20年治疗重点已经从高氧合-过度通气-碱中毒转至适宜通气策略-肺表面活性物质-吸入一氧化氮。其他的治疗策略包括氧疗，避免呼吸和代谢性酸中毒，维持血压，镇静及扩张肺血管,若不奏效，考虑体外膜肺。1.诊断：1.1.临床主要症状:顽固低氧，血氧波动大，紫绀，呼吸窘迫，杂音和股动脉搏动。1.2.脉搏血氧饱和度：导管前后血氧饱和度差异10％。1.3.超声心动图：诊断PPHN金标准，超声心动图的评估应包含以下指标：1.3.1三尖瓣返流频谱：可通过改良的伯努利公式计算右心室压力，右心室压力可代表肺动脉压。1.3.2心房分流：PPHN患者的卵圆孔未闭（PFO）和/或房间隔缺损由于高肺动脉压将呈现一定程度的从右到左分流。1.3.3动脉导管分流：如果导管开放且分流是纯粹的从右到左，表示在整个心动周期肺动脉压力都比降主动脉压高；当主动脉和肺动脉压力大致相等时，PDA可见双向分流，心脏收缩期是右向左分流，舒张期是左向右分流。1.3.4室间隔：室间隔在收缩期末是否成一直线是重要的检测指标。如果室间隔膜是平的或弯曲向左心室它表明肺压力等于或大于全身血压。1.3.5心功能和输出量：左、右心室输出量的评估很重要。严重PPHN，左心室输出可能会下降到低于100毫升/千克/分钟（正常是150～300毫升/千克/分钟）。难治性右心室或左心室输出减少提示预后较差。1.4.其他参考检查1.4.1高氧测试：患者在100％的氧气中吸氧15分钟，然后从下肢采血进行动脉血气分析。如果存在肺部疾病，氧含量上升；如果存在紫绀型先天性心脏疾病，氧含量不会改善。而在PPHN患者中氧含量只会轻微提高。1.4.2高氧-过度通气检测：高氧，100bpm,5-10分钟，氧饱和度或氧分压显著增加，提示PPHN。因过度通气导致脑损伤，已不再广泛应用。1.4.3胸部X线：PPHN患者常见肺血流减少，胸片还可以提示病因，如胎粪吸入或肺炎。3.治疗3.1.一般原则：良好的支持治疗和病因治疗是管理的主要原则，目标是减少肺血管阻力和保持全身血压高于肺动脉压。一线治疗包括改善通气、氧合和维持全身血压；二线治疗包括高频通气和一氧化氮，体外膜肺（ECMO）是PPHN最后的选择。最理想的静脉通路是获得双腔脐静脉置管，利于补液和强心剂的运用。脐动脉或外周动脉置管利于连续全身血压监测，减少患儿的采血量。目的是维持内环境稳定，纠正低体温、酸中毒、红细胞增多症、低血糖、低血钙或低镁血症。减少对患儿的刺激；适当的镇静,阿片类镇痛剂：吗啡（第一小时100~150μg/kg，随后10~20μg/kg/h）或芬太尼（1~5μg/kg/h）；不常规使用肌松剂，可能会增加死亡率和致聋率，如果人机对抗明显，可用肌松剂。建议在PPHN的急性期保持PH值7.25，最好在7.30-7.40之间。以往采用过度换气和输碱液进行治疗，对脑血流灌注影响大，且增加耳聋的风险，输碱液会增加使用ECMO及生后28天仍需氧的机率。动物试验研究发现PH7.25时肺血管收缩加剧，故大多数中心都避免出现酸中毒。3.2.表面活性物质对于继发于肺实质病变的PPHN患儿，早期使用表面活性物质（pulmonarysurfactant,PS）及肺复张可减少使用ECMO及死亡率。目前尚不清楚CDH患儿是否可以使用PS，动物研究提示使用PS有利于CDH患儿，但CDH权威资料不支持使用PS。若存在临床，影像或生化学证据表明CDH患儿存在PS缺乏，因其多伴肺发育不良，建议使用50%剂量的PS。3.3.呼吸支持：呼吸支持最重要的是纠正缺氧、高碳酸血症和酸中毒，否则会加剧PPHN。3.3.1.机械通气：常频机械通气是首选。目标是使前后导管的氧饱和度大于95％，动脉氧分压大于7千帕，pH7.4左右。肺通气不良或过度通气都会使PVR增加。限制气压伤和容积伤时，建议同时给予合适的通气条件，即最佳的PEEP状态下相对较低的吸气峰压或潮气量，和允许性高碳酸血症，以确保较好的肺扩张。过度通气可引起低碳酸血症，虽然低碳酸血症可减少体外膜肺运用，但如果低碳酸血症时间长，神经后遗症特别是感觉神经性耳聋的风险增加，所以不推荐这种策略。3.3.2.高频通气：指征：有严重肺部疾病的新生儿，若常频通气下，吸气峰压25-28cmH2O，或潮气量6ml/kg时才能使PaCO260mmHg；常频通气失败者。临床研究中，高频通气联合应用吸入一氧化氮（iNO），可最大程度地改善因弥漫性肺实质病变导致的PPHN患儿的氧合，减少肺损伤，如RDS和肺炎患儿，但对特发性PPHN或CDH患儿没有效果。HFOV可能增加肺体积，提高iNO的治疗效果。振荡通气和iN0的联合治疗对于对单一治疗没反应的患儿有效。3.3.3.氧气是一种明确而有效的肺血管扩张剂，但氧过量也是有害的。研究发现使新生羔羊短暂暴露于100%氧环境中，会使羔羊的肺动脉收缩，对iNO反应的敏感性降低。建议治疗PPHN患儿时，维持导管前氧饱和度95%，且维持PaO2在55-80mmHg之间。若血清乳酸水平正常（3mM/L），尿量正常（≥每小时1mL/kg），导管后的氧饱和度维持在70s至80s，尤其适用于CDH患儿。3.4.吸入一氧化氮（iNO）一氧化氮是血管内皮源性松弛因子，调节肌张力，是选择性的肺血管扩张剂。iNO也可以改善肺通气，使肺通气处的灌注增加，改善通气灌注比例。iNO治疗是由美国食品和药物管理局唯一批准的可用于新生儿临床治疗PPNH（大于34周）的方法。iN0显著减少了ECMO的使用，5次iNO可减少1次ECMO。3.4.1氧合指数（0I）是对呼吸疾病严重程度的总体评估，监测病情发展。通常，OI越高，病人的状况越差。氧合指数=平均气道压力×吸入氧浓度/血氧分压×1003.4.2.适应症：同时满足以下5条予以iNO，通常日龄小于5天，一般最多iNO14天。3.4.2.1.PPHN经超声确诊，同时采用了以下优化机械通气和循环支持措施，患儿氧合仍不稳定：气管插管；FiO260%；胸片提示肺扩张，横膈在7～9肋；血气分析：PH7.30,PaO250mmHg；已使用肺表面活性物质；镇静镇痛；纠正贫血；血压正常：已经扩容和使用血管活性药物；毛细血管充盈时间3秒3.4.2.2.氧合指数（OI）大于20（2次间隔20分钟以上的血气分析）3.4.2.3.孕周大于或等于34周3.4.2.4.出生体重1500g，3.4.2.5.导管前后氧饱和度差10%3.4.3.禁忌症：INO不用于依赖右向左分流的先天性心脏病的新生儿（如肺动脉闭锁），不用于致命性先天性心脏病和充血性心力衰竭的患儿；严重出血性疾病，如肺出血，颅内出血；严重贫血者；高铁血红蛋白还原酶缺乏；不推荐先天性膈疝常规使用INO治疗；不推荐吸入NO常规用于足月产或近足月先心病患儿的术后低氧管理。3.4.4.剂量：吸入一氧化氮的起始剂量是20ppm，可以改善氧合、降低肺和全身动脉压比，因可致二氧化氮和高铁血红蛋白水平升高，不推荐NO剂量高于20ppm的水平。3.4.5.iNO显效的判断：1.完全显效：30分钟后,氧分压上升大于20mmHg2.部分显效：30分钟后,氧分压上升介于10-20mmHg3.无效：30分钟后,氧分压上升小于10mmHg3.4.6.撤离：无效者，建议停用NO；显效者，当吸入氧浓度下降到50％，且呼吸状态明显改善时（OI10)可以逐步撤离NO。每4小时降低5ppm的NO，并维持氧饱和度的稳定。一旦其浓度降至5ppm，之后每2到4小时降低1ppm。停用iNO需循序渐进，任意中断INO治疗会造成氧分压的大幅下降，肺动脉压反弹。下调NO后的30分钟内不要变动任何呼吸机参数。当iNO在1或2ppm，预计2小时后可以完全撤离，可以考虑西地那非防治反弹。3.4.7.不同的呼吸支持设备实施一氧化氮吸入3.4.7.1常频机械通气:NO气体注入模块放在呼吸机气体输出处和加湿器的干燥面之间可以使INO浓度更加稳定。气体监测采样点应该放置在呼吸机的吸气端气体注入点的下游，距离病人连接处小于15cm处，以获得不受呼气影响的NO,NO2和FIO2浓度。3.4.7.2高频振荡通气:恒流量和比例流量INO输送系统都可以应用在HFOV中，而比例流量传输系统INO治疗效果更加稳定[26]。气体监测采样线放置在吸气循环里，近病人端或环路的中间。但HFOV的主动呼气可以使气流反流并向前通过吸气端，导致NO的输送浓度达到设置浓度的2倍，建议把单向阀门装在吸气端和加湿器侧防止气流反流入吸气端内。3.4.7.3经鼻持续正压通气:恒流量滴定INO输送系统和婴儿经鼻CAPA系统一起使用可以安全有效地输送NO，同样也可以与CAPA面罩联用。目前仍无实验评估安全性和有效性。3.4.7.4氧气罩和鼻插管:Kinsella经鼻导管的非侵入性INO治疗拔管后PPHN，成功率21%。将混合气体源的比例流量的INO输送系统和鼻导管连接，流量为每分钟1L，NO分析器放置在鼻咽部测量NO浓度。安全性和有效性需进一步证实。3.4.8.INO的监测项目3.4.8.1一氧化氮:高浓度NO是环境污染物，NO介导的肺损伤主要减少表面活性蛋白A的失活和表面活性物质产生。虽然接受INO治疗（≤20ppm）的缺氧新生儿发展为肺毒性损害的风险并不大，如治疗无效，要及时停止病人的INO治疗，避免不必要的INO接触。3.4.8.2二氧化氮:NO2高浓度警报设置在2ppm防止对肺部的损伤，气体采样点最常设在呼吸支持设备注入点下游，病人连接端15cm以内的吸气端内。合理的清理INO输送系统的阀组和管道中残留NO2，包括自动膨胀人工呼吸器，使用前以4-6倍空气清空残余气体。3.4.8.3高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白应该在INO治疗开始后的8小时和24小时测量一次，随后每天监测一次：高铁血红蛋白一般会在吸起开始后的8小时达到高峰。建议在高铁血红蛋白上升超过5%时停止或者中断INO治疗。3.4.8.4出血性疾病：INO可以抑制血小板聚集，粘附和凝集。尽管有报道INO治疗期间的出血时间明显延长，但无报道INO增加颅内出血或其他出血性疾病的发生率。其他反映出血的实验室检查如血小板含量，凝固时间非必须监测项目。3.4.9.iNO无效或iNO有禁忌症者的临床处理：3.4.9.1.血压稳定+心室功能良好，但持续低氧：考虑使用PDE5抑制剂。西地那非通过肝脏代谢，严重的肝功能障碍可能影响其代谢。在PPHN患儿药代动力学基础上，西地那非可通过静脉注射0.42mg/kg（即0.14mg/kg，3小时内），雾化吸入（1-2.5mg/kg/2-4小时）或静脉维持（0.5-3ng/kg/每分钟），改善PPHN患儿血氧不足。iNO可用时不推荐使用西地那非，除非有更大的随机对照研究证明其有效性和安全性3.4.9.2.血压正常+心室功能不全：米力农可能是治疗PPHN的首选。例如左心功能不全与左心房压力高及存在卵圆孔水平的左向右分流有关，使用iNO可能会导致肺水肿和呼吸功能恶化。米力农是磷酸二酯酶3抑制剂，增加肺循环、全身动脉平滑肌和心肌中的磷酸腺苷浓度，副作用是低血压。通常使用负荷量50mg/kg维持30-60分钟，维持量0.33mg/kg/min，根据反应增加至0.66mg/kg/min，直至1mg/kg/min。存在全身性低血压时不建议使用负荷量。在使用负荷剂量米力农前静脉推注10mL/kg乳酸林格液或生理盐水，降低低血压的风险。3.5.循环支持目的是保持体循环血压高于肺动脉压，缓和右向左分流。目标值是正常血压的上限：平均血压45-55mmHg，收缩压50-70mmH