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药物化学结课论文姓名：学院:班级：学号：阿奇霉素摘要：阿奇霉素(Azithromycin)是一种属于大环内酯的抗生素，于1980年被发现，1981年推出。阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，同罗红霉素一样属大环内酯类第二代抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。本文主要介绍了阿奇霉素的化学合成、性质、用途等。关键词：阿奇霉素；合成路线；性质；用途Summary:Azithromycin(Azithromycin)isamacrolideantibioticbelonging,wasdiscoveredin1980,launchedin1981.Azithromycinisabroadspectrumantibioticerythromycinafterthestructurehasbeenmodifiedinthesamegenusasroxithromycinsecond-generationmacrolideantibiotics,appliestogoodscausedbytherespiratorytract,skinandsofttissueinfectionsandchlamydiaarediseasescausedbythespread.ThispaperdescribestheChemicalsynthesisazithromycin,nature,purposesandsoon.Keywords:Azithromycin;Chemicalsynthesis;nature;purposes1、物理性质本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦;微有引湿性；易溶于甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇和稀盐酸溶液，几乎不溶于水；对酸有稳定性；[a]=-45°~-49°(无水乙醇)；mp.155℃.分子式：C38H72N2O12分子量：748.99CAS号：83905-01-5熔点:113-115°C结构式：2、化学合成：阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。其主要合成方法如下所示：以红霉素为原料，肟化后将红霉素肟（ErythromycinOxime）经贝克曼重排（BeckmannRearrangement）后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中，制得含氮的15元环红霉素衍生物阿奇霉素。3、主要性质及用途:3.1最常用的抗生素类药物阿奇霉素因为副作用小于头孢类抗生素，目前已经是我国医院临床上用于细菌感染相关疾病治疗最常用的一种抗生素类药物，本药属大环内酯类第二代半合成衍生物，在结构上不同于红霉素，它在红霉素内酯环的9a位点插入了一个甲基取代氮，从而产生一个15元的大环内酯。阿奇霉素的作用机制与红霉素相似，通过与敏感菌核糖体的50S亚基结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成而发挥抗菌作用，保留了典型红霉素的抗菌谱。对衣原体的活性与红霉素相似。与红霉素相比，对革兰阴性菌的抗菌活性有了明显的改善，对流感杆菌和淋病奈瑟菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的抗菌活性强约2倍，对肠细菌科的抗菌活性也明显强于红霉素。对绝大多数革兰阴性菌的MIC小于1μg/ml。金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌对本品和红霉素有交叉耐药性。对弓形体、梅毒螺旋体也有良好杀灭作用。阿奇霉素主要用于敏感微生物所致的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染及性传播性疾病。3.2药代动力学口服后迅速吸收，生物利用度为37%。单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5～2.6小时，血药峰浓度(Cmax)为0.4～0.45mg/L。本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期为35～48小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血药浓度为0.02μg/mL时，血清蛋白结合率为15%;当血药浓度为2μg/mL时，血清蛋白结合率为7%。3.3适应症适用于敏感细菌所引起的感染。包括支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。阿奇霉素可用于男女性传播疾病中沙眼衣原体所导致的单纯性生殖器感染。亦可用于由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳（需排除霉素螺旋体的合并感染）。3.4药理毒理阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌（A组β溶血性链球菌）、肺炎（链）球菌、α-溶血性链球菌（草绿色链球菌组）和其它链球菌、白喉（棒状）杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰氏阳性细菌，包括粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。革兰氏阴性需氧菌：流感（嗜血）杆菌、副流感（嗜血）杆菌、卡他（摩拉）菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。性传播疾病微生物：沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克（嗜血）杆菌。其它微生物：包括特南包柔螺旋体（Lyme病体）（Lymediseaseagent）、肺炎支原体、人型支原体、脲素原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。下列革兰氏阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、绿脓（假单胞）杆菌。动物模型研究发现，该品存在于吞噬细胞内，且当吞噬细胞被活化后，释放出高浓度阿奇霉素，因此该品可在感染部位达高浓度。约12%的静脉给药剂量在3天内以原型药物从尿中排出，且大部分在起首24小时内排出。此外，该品可经胆道以原形（胆汁内可见高浓度的阿奇霉素）及10种代谢物排出。业已证实，代谢物不具有抗菌活性。3.5用法用量：3.5.1阿奇霉素胶囊口服，在饭前1小时或饭后2小时服用。成人用量：1.沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品1.0g。2.对其他感染的治疗：总剂量1.5g，分三次服药，每日一次服用本品0.5g；或总剂量相同，仍为1.5g，首日服用0.5g，然后第2～5日每日一次口服本品0.25g。小儿用量：1.治疗中耳炎、肺炎，第1日，按每公斤体重10mg单次口服（一日最大量不超过0.5g），第2～5日，每日按每公斤体重5mg单次口服（一日最大量不超过0.25g）或按如下方法给药：2.治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按每公斤体重12mg单次口服（一日最大量不超过0.5g），连用5日。3.5.2阿奇霉素注射液将本品加入到250ml或500ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，使最终阿奇霉素浓度为1.0-2.0mg/ml静脉滴注，滴注时间不少于60分钟。治疗社区获得性肺炎．成人用量为每次0.5g，每天1次，至少连续用药2天。继之换用阿奇霉素口服制剂0.5g/天，治疗7～10天为一个疗程。转为口服治疗时间应由医生根据临床反应确定。治疗盆腔炎，成人用量为每次0.5g，每天一次，用药1天或2天后，改用阿奇霉素口服制剂0.25g/天，以7天为一个疗程，转为口服治疗时问应由医生根据临床反应确定。若怀疑合并有厌氧菌感染，则应合用抗厌氧菌药物。儿童用量5~10mg/kg。3.6药物相互作用3.6.1阿奇霉素不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用，后者可降低本品的血药峰浓度的30%，但未见对总生物利用度的影响;必须合用时，本品应在服用上述药物前1小时或服后2小时给予。3.6.2与茶碱合用时能提高后者在血浆中的浓度，应注意检测血浆茶碱水平。3.6.3与华法林合用时应注意检查凝血酶原时间。3.6.4阿奇霉素与下列药物同时使用时，建议密切观察患者：地高辛——使地高辛水平升高麦角胺或二氢麦角胺——急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝（触物感痛）三唑仑——通过减少三唑仑的降解，而使三唑仑的药理作用增强细胞色素P450系统代谢药——提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环已巴比妥、苯妥英的水平（5）与利福布汀合用会增加后者的毒性3.6.5阿奇霉素与利福布汀合用会增加后者的毒性4、不良反应：社区获得性肺炎的研究中，成年患者接受希舒美静脉/口服制剂治疗后最常见的不良反应为胃肠道反应，其中腹泻（4.3%），恶心（3.9%），腹痛（2.7%），呕吐（1.4%）。约12%的患者发生与静脉注射相关的不良反应，最常见者为注射部位疼痛（6.5%）和局部炎症反应（3.1%）。在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受希舒美静脉/口服制剂治疗，与治疗相关的最常见不良反应也是胃肠道反应，其中腹泻（8.5%）、恶心（6.6%）、阴道炎（2.8%）、腹痛（1.9%）、厌食（1.9%）、皮疹和瘙痒（1.9%）。这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时，恶心（10.3%）、腹痛（3.7%）、呕吐（2.8%）、给药部位反应、胃炎、头晕和呼吸困难（共1.9%）等不良反应的发生率更高另外据报道应用大环内酯类药物时可出现室性心律失常，包括室性心动过速以及QT间期延长尖端扭转型室性心动过速等。上市后自发报告中有一例既往有心律失常病史的患者，口服阿奇霉素一个疗程后，发生尖端扭转型室性心动过速，随后发生心肌梗死。5、注意事项：5.1对本品、红霉素或其他任何一种大环内酯类药物过敏者禁用。5.2孕妇应用需充分权衡利弊;哺乳期妇女应用需谨慎考虑;治疗月龄6个月小儿中耳炎、社区获得性肺炎及年龄2岁小儿咽炎或扁桃体炎的疗效与安全性尚未确定。5.3轻度肾功能不全患者(肌酐清除率40ml/min)不需作剂量调整，但对较严重肾功能不全患者，使用时应慎重。5.4由于肝胆系统是本品排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。5.5进食可影响阿奇霉素的吸收，故需在饭前1h或饭后2h口服。5.6用药期间如果发生变态反应(如血管神经性水肿、皮肤反应、StevensJohnson综合征及毒性表皮坏死等)，应立即停药，并采取适当措施。若患者出现腹泻症状，应考虑假膜性肠炎发生，如果诊断确立，应采取相应治疗措施，包括维持水、电解质平衡，补充蛋白质等。5.7治疗盆腔炎时若怀疑合并厌氧菌感染，应合用抗厌氧菌药物。6、禁忌对阿奇霉素、红霉素或其他任何大环内酯类药物过敏者禁用。7、参考文献：[1]张建州.阿奇霉素的合成工艺研究.广州化工，2007,35(2):34-36.[2]洪琅.阿奇霉素的基础研究和临床评价[J].中国药学杂志，1995，30（11）：687[3]周建平，陈定宪，章顺南，等.阿奇霉素分散片的研究[J].化工时刊，2000，11：32-34