恢复生理性胰岛素分泌

恢复生理性胰岛素分泌河南省人民医院李全忠2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmol/Lpmmol/LWardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502–300306090120正常人120100806040200时间(分)血浆胰岛素(µU/ml)葡萄糖20g2型糖尿病–300306090120时间(分）120100806040200葡萄糖20g血浆胰岛素(µU/ml)2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化•早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态早相（30分钟）胰岛素释放（μU/ml）一相与早相胰岛素分泌显著相关CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG8mmol/LFPG18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌–脉冲式–进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者–脉冲式分泌受损–早期一相分泌消失，早相分泌减少或消失+二相分泌升高及峰值后移–病情进一步发展二时相分泌渐减2型糖尿病早期B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸—有反应）刺激反应不同，表明早期病人β细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期1期（细胞功能代偿期）—高胰岛素血症—细胞结构及胰岛素基因表达正常—血糖正常2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）—1相分泌基本消失—胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常—血糖异常2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期3期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）—胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少—高血糖症4期（细胞功能完全失代偿期）—细胞合成及分泌功能基本丧失__重度高血糖—对促泌剂无效PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素分泌逐年减少2型糖尿病患者胰岛素分泌特点2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期时相分泌缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容抑制肝葡萄糖产生–直接作用于肝脏，抑制肝糖输出–抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏–抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要•WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905胰岛素第一分泌时相的临床意义---细胞膜上的胰岛素等待释放DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P0.01;P0.05与研究1及3比较血浆胰岛素(mU/mL)研究I研究II研究III6050403020100*肝糖产生(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-295678910111213060048012036024030分钟胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时血糖(mmol/L)R=-0.75P0.00015678910111213010008002006004002小时胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时血糖(mmol/L)R=0.52P0.012型糖尿病肥胖（7例）正常肥胖（7例）2型糖尿病非肥胖（8例）正常非肥胖（9例）餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系010203040AIR低AIR高4年糖尿病累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和糖尿病的发生1,2001,000800600400200002468DMIGTNGTAIR(µU/ml)M(mg/kg-embs/min)高胰岛素血糖钳夹技术早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性WeyerJCI1999;104(6):787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退者糖耐量进行性减退者总例数=23总例数=11快速胰岛素分泌总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展—5年追踪MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/L–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制早期时相胰岛素分泌消失的后果早相胰岛素分泌模式受损餐后高血脂症延迟的胰岛素高分泌餐后高血糖血脂代谢异常细胞耗竭血管受损代谢综合症早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容葡萄糖钳夹试验–高胰岛素正糖钳夹–高糖钳夹胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估GlucoseInsulinBGMonitor钳夹试验是什么？目的–检测胰岛素敏感性方法–输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖，以维持血糖在正常范围测定指标–葡萄糖输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验GlucoselevelGlucoseinfusionrate(GIR)InsulinInjectinginsulinusuallyreducesglucoselevelsInaclampstudy,glucoselevelsarekeptconstantbyinfusingglucoseTheratethatglucosehastobesuppliedtokeeplevelsconstantisameasureofinsulinactionatagiventime钳夹试验目的：检测B细胞分泌功能方法：–滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98mg/dl或更高–正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)–AIR过后，血胰岛素下降–在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标–胰岛素量:总量AUC（areaunderthecurve)/峰值–分泌速率ISR（insulinsecretionrate)高糖钳夹试验2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性N.N.Rudovich,M.G.LeyckDieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究目的11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗性别（男/女）1/10年龄（年）57.91(42-66)体重（公斤）96.7(63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19(23.4-45)糖尿病病程（年）8.2(0.2-15)HbA1c(%)7.6(6.1-10)RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.病人基线特征固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究方法静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高葡萄糖钳夹实验胰岛素早期时相分泌（AUC0－10分）胰岛素晚期时相分泌（AUC25－180分）服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高胰岛素血症，正常血糖钳夹瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性(ISI)提高35％RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激β细胞分泌服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈的亲β细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲β细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌瑞格列奈的亲β细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.小结2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制－瑞格列奈VS格列美脲MRRizzo,MBarbieri,RGrella,NPassariello,MBarone,GPaolissoDiabetesMe