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脓毒症急性肾损伤患者CRRT治疗的研究现状急性肾损伤(AcuteKidneyInjury,AKI)是临床一种常见的致命的并发症，其发病率[1]在所有住院患者占3%-7%，在ICU中发病率可高达25%—30%，ICU中由脓毒症所引起急性肾损伤占30%—50%，其病死率高达30%-70%，脓毒症AKI可作为一项独立因素影响患者的预后及死亡率[2]。可见脓毒症已经成为重症患者并发急性肾损伤的重要原因，脓毒症性肾损伤也成为成为当今危重病急救医学领域的重大攻关课题之一。CRRT(continuousrehalreplacementtherapy)已经广泛应用于包括感染、创伤、休克、中毒、重症急性胰腺炎等多种原因所致的伴或不伴肾功能不全的全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征或多器官功能衰竭(MODS／MOF)。大约有30%的脓毒症急性肾损伤患者需要接受CRRT治疗，这一比例明显高于其它原因所引起的AKI[3]。尽管在重症监护病房CRRT几乎已经成为脓毒症AKI的标准治疗手段，但其死亡率在过去的20年的无明显改变[2]。本文将就脓毒症急性肾损伤患者CRRT的治疗研究现状作一综述。1.脓毒症急性肾损伤发病机制：1.1脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)，可导致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至多器官功能衰竭（MOF），是临床急危重患者的严重并发症之一。脓毒症通过细胞炎症因子释放、炎症反应通路激活、免疫失调、凝血和内皮细胞活化等机制最终导致MODS、MOF的发生。1.2关于AKI的定义，经历了以下发展过程，2005年9月在荷兰阿姆斯特丹召开的AKI合作研讨会对AKI进行了定义:48h内血清肌酐增26.4umol/L(0.3mg/dl)；或血肌酐较基础值升高50%;或尿量减少0.5ml/kg.h，持续6h以上。2006年急性肾损伤网络协作组(AKIN)建议的定义为:在3个月内发生的临床表现为血、尿、组织检测和影像学检查下不同程度的肾脏结构、功能以及肾脏损害标志的异常，包括ARF、急性肾小管坏死(急性肾小管坏死)、移植肾延迟复功(DGF)等一大组疾病的临床术语。2007年急性透析质量促进委员会(ADQI)提出的AKIRIFLE（危险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末肾病）分类法是目前较为认可的严重程度分级标准，可有效反映危重患者的预后情况，并有助于AKI的早期诊断和早期治疗，其诊断主要依赖于尿量和血肌酐浓度的变化。1.3在大部分情况下，AKI作为MODS的病理生理的一部分，同时也会影起其它的器官功能障碍。肾脏作为脓毒症及脓毒症休克受累的靶器官之一，其组织具有高度特异性，其表达的反应也具有独特性[4]。目前关于脓毒症性急性肾损伤的发病机制主要存在以下几点学说：1.肾内血流动力学改变所致缺血再灌注损伤。2.肾小管周围毛细血管微循环障碍。3.内毒素所致炎症因子（肿瘤坏死因子、白介素、血小板活化因子、白三烯等）的释放及炎症瀑布反应。4.一氧化(NO)及一氧化氮合酶(NOS)诱导学说。5.基因多态性学说，研究发现TNF-α、IL-6等基因变异是脓毒症AKI的重要危险因素[5]，JonathanCT.Lu[6]系统回顾发现NADPH氧化酶、热休克蛋白(HSP)72+1267A/G、结合珠蛋白(Hp2-2、Hp2-1或Hp1-1)、血管紧张素转化酶（ACEI/D）、载脂蛋白（APO）Ee/e3/e4、TNF-α、IL-6、IL-10(1082G/A)、血管内皮生长因子(VEGF)-2578C/A等9种基因多态性与AKI关系密切,其中APO在多个实验中证实与AKI相关。6.肾组织细胞凋亡，在过去很长一段时间内肾血流量减少被认为是脓毒症AKI发病的主要机制，最近研究发现[7]细胞凋亡在脓毒症AKI发病起着重要作用，通过尸检发现肾小管凋亡细胞在脓毒症AKI中高度表达，而在非脓毒症AKI中少见；现研究表明脓毒症肾组织发生凋亡与肾组织I/R、细胞内钙超载及细胞因子（BCL家族、IL-6、caspase）有关。2．CRRT的机制自从Kramer[7]发明血液滤过(continuousarteriovenoushemofiltration，CAVH)以来，CBP技术发展迅速，已广泛应用于各种危重患者，被誉为是除药物、手术之外的第三种治疗手段。在现成为ICU一种常用的支持治疗手段，被列为近20年来危重病救治的重要进展之一。2.1CRRT清除物质主要有弥散、对流、吸附3种机制，弥散主要依靠溶质浓度差，使溶质透过半透膜从高浓度一边向低浓度一边转移；对流是在跨膜压的作用下，溶质从压力高的一侧透过半透膜流向压力低的一侧转移；吸附是溶质吸附至滤器膜的表面，清除溶质。CRRT通过弥散、对流、吸附原理持续、缓慢、大量地清除体内溶质及过多水分，并可有效去除血中中分子量物质，更好地模拟肾脏功能，更符合生理状态，血流动力学更稳定。2.2CRRT模式，kramer[8]首先将CAVH用于临床，很大程度上克服了IHD的缺点，此后衍生出了多种净化方式，如连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、连续性动一静脉血液透析滤过(CAVHDF)、连续性高容量血液滤过（HVHF）和连续性血浆滤过吸附(CPFA)及缓慢连续性超滤(SCUF)等，总称为连续性血液净化(continuousbloodpurification,CBP)，即缓慢连续清除体内溶质和水分的技术，也有人称之为CRRT。CVVH具有明显的优势，是可以清除血液中的中、大分子溶质，在许多超滤系数大的滤器用于临床；并且在大置换量的情况下，CVVH在清除小分子溶质方面也能获得满意的效果。2.3与传统的血液透析或净化相比，CRRT具有以下优势：（1）血液动力学稳定，低血压的发生率低，不会造成肾缺血，因此，它能减少缺血再灌注的发生，对肾功能的恢复以及机体的其他脏器都有很好的保护作用。（2）持续、稳定的控制氮质血症及电解质和水盐代谢，可以清除体内更多的水分；（3）能够不断清除循环中存在的毒素或中分子物质，具有更高的溶质清除率；（4）能够清除大量炎症介质和细胞炎症因子，；（5）能够按需要提供药物治疗及进行营养支持；（6）更符合人体生理状态。3．CRRT的时机2011的多系统评价[9]显示RRT介入能显著改善重症AKI的预后，因此把握好CRRT时机对脓毒症AKI患者的预后非常重要。CRRT时机包括何时开始及何时结束2个方面，目前研究较多的是CRRT介入时机，但是关于CRRT时机尚缺乏统一标准。3.1CRRT介入时机：传统的肾脏替代治疗往往根据以下经验：1)血肌酐707.2mmol/L;2)尿素氮大于28.6mmol/L；3)高钾血症即血钾大于6.5mmol/L;4)代谢性酸中毒即HCO316.74mmol/L;5)明显水负荷体征(严重浮肿、充血性心力衰竭及血压升高);6)尿毒症症状出现（厌食、恶心、呕吐、消化道出血、精神症状等）。但ICU的重症脓毒症AKI患者血流动力学更不稳定，病情复杂，分解代谢旺盛，需要营养支持，不仅要关注生存率，还要关注肾功能恢复，因此传统经验并不适合脓毒症AKI患者。目前CRRT介入时机（早期和晚期）研究主要集中在血肌酐、血尿素氮、尿量、液体负荷、入ICU至开始治疗时间和诊断AKI至开始治疗时间、肾损伤标志物等方面。20世纪70-80年代两个小样本前瞻性临床实验研究以血肌酐和尿素氮为标准研究表明早期血液透析可降低死亡率，但是样本量小，不足以说明问题。Liuetal【】9.LiuKD,HimmelfarbJ,PaganiniEetal.Timingofinitiationofdialysisincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury.ClinJAmSocNephrol2006;1:915–919等对243例患者以BUN76mg/dl为界限来决定“早期”和“晚期”CRRT发现早期CRRT治疗生存率较晚期提高。但是BagshawSM【】8.BagshawSM,UchinoS,BellomoRetal.Timingofrenalreplace-menttherapyandclinicaloutcomesincriticallyillpatientswithsevereacutekidneyinjury.JCritCare2009;24:129–140.和OstermannM【】13.OstermannM,ChangRWS.Correlationbetweenparametersatini-tiationofrenalreplacementtherapyandoutcomeinpatientswithacutekidneyinjury.CritCare2009;13:R175研究发现以尿素氮为CRRT治疗时机与预后无直接相关性。Shiaoetal.【】11.ShiaoCC,WuVC,LiWYetal.Lateinitiationofrenalreplacementtherapyisassociatedwithworseoutcomesinacutekidneyinjuryaftermajorabdominalsurgery.CritCare2009;13:R171对98例腹腔感染后致AKI患者以RIFLE危险级别（血肌酐升高150-200%）和RIFLE损伤或衰竭（血肌酐升高大于200%）标准为CRRT指征，前者住院病死率明显低于后者。但是Chouetal.【】和Bagshawetal【】22.ChouYH,HuangTM,WuVCetal.Impactoftimingofrenalreplace-menttherapyinitiationonoutcomeofsepticacutekidneyinjury.CritCare2011;15:R1342.BagshawSM,WaldR,BartonRetal.Clinicalfactorsassociatedwithinitiationofrenalreplacementtherapyincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury—aprospectivemulticenterobservationalstudy.JCritCare2011;doi:10.1016/j.jcrc.2011.06.003研究发现以RIFLE分级作为CRRT开始时机对患者死亡率无明显影响，这是由于RIFLE分级以血肌酐为基础，易受年龄性别肌肉代谢等肾外因素影响，故RIFLE分级作为CRRT开始时机值得进一步探讨。国外研究发现把少尿作为CRRT启动时机优于血肌酐和尿素氮，也有越来越多证据【】30.BouchardJ,SorokoSB,ChertowGMetal.Fluidaccumulation,survivalandrecoveryofkidneyfunctionincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury.KidneyInt2009;76:422–427表明AKI患者液体负荷大于体重的10%是一项影响患者死亡的独立危险因素，因此可以把液体负荷大于体重的10%作为CRRT启动阈值。进来研究发现了许多肾损伤标志物如NGAL、KIM-1、胱抑素C、IL-18、LFABP等，希望它们为CRRT启动提供依据。在对1948名患者以尿液或血液NGAL为CRRT启动依据行荟萃分析【】32.HaaseM,BellomoR,DevarajanPetal.Accuracyofneutrophilgelatinase-associatedlipocalin(NGAL)indiagnosisandprognosisinacutekidneyinjury:asystematicreviewandmeta-analysis.AmJKidneyDi