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1第三十四章性激素类药及避孕药性激素概述第一节雌激素类药及雌激素拮抗药第二节孕激素类药第三节雄激素类药和同化激素类药第四节避孕药2性激素概述性激素（sexhormones）是性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。目前临床应用的是人工合成品及其衍生物。常用的避孕药（contraceptives）大多属于女性激素制剂。性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾体核。3【性激素分泌的调节】性激素对垂体前叶的分泌功能具有正反馈和负反馈两方面的调节作用，这取决于药物剂量和机体性周期。在排卵前，雌激素水平较高可直接或通过下丘脑促进垂体分泌LH，导致排卵（正反馈）。在月经周期的黄体期，由于血中雌激素、孕激素都高，从而减少GnRH的分泌，抑制排卵（负反馈）。常用的甾体避孕药就是根据这一负反馈而设计的。4【性激素分泌的负反馈调节】下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），它促进垂体前叶分泌促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH刺激卵巢的卵泡发育与成熟，并使其分泌雌激素。LH促进卵巢黄体生成，并使其分泌孕激素。下丘脑垂体前叶卵巢GnRHFSHLH雌激素、孕激素（－）（－）5【性激素的作用机制】近年用单克隆抗体免疫组织化学方法发现雌激素受体都位于细胞核内；性激素与受体结合后作用于DNA，影响mRNA转录和蛋白质合成，产生不同效应。例如雌激素诱导的蛋白质可使子宫肥大、代谢增加。6第一节雌激素类药及雌激素拮抗药一、雌激素类药【来源】卵巢分泌的雌激素主要是雌二醇。近年来以雌二醇为母体，人工合成许多高效的衍生物，如炔雌醇、炔雌醚及戊酸雌二醇等。此外，也曾合成一些结构较简单的具有雌激素样作用的制剂，如已烯雌酚（乙菧酚），它虽非甾体，但据其立体结构也可将它看作断裂的甾体结构。7一、雌激素类药【生理及药理作用】1、对未成年女性，雌激素能促使女性器官的发育成熟，维持女性第二性征，如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布变化等。2、对成年妇女，除保持女性性征外，并参与形成月经周期。3、较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH释放而抑制排卵。并能抑制乳汁分泌。还可对抗雄激素作用。4、在代谢方面，有轻度水、钠潴留作用。能增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合。5、其它：可降低LDL，升高HDL，也可使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。8【临床应用】1、绝经期综合征2、卵巢功能不全和闭经3、功能性子宫出血4、乳房胀痛及退乳5、晚期乳腺癌6、前列腺癌7、痤疮8、避孕9【不良反应及注意事项】常见厌食、恶心、呕吐及头昏等，减少剂量或从小剂量开始，逐渐增加剂量可减轻症状；长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。大剂量可引起水钠潴留导致水肿；肝功能不良者可致胆汁郁积性黄疸。故高血压、肝功能不良者慎用。10二、雌激素拮抗药氯米芬为三苯乙烯衍生物，与已烯雌酚的化学结构相似。本品有较弱的雌激素活性，有中等程度的抗雌激素作用。它能阻断下丘脑的雌激素受体，消除雌二醇的负反馈性抑制，促进垂体前叶分泌促性腺激素，诱发排卵；临床用于功能性不孕症、功能性子宫出血、月经不调，晚期乳腺癌及长期应用避孕药后发生的闭经等。长期大剂量应用可引起卵巢肥大，卵巢囊肿患者禁用。11第二节孕激素类药【来源】孕激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠3～4个月后，黄体萎缩而由胎盘分泌，直至分娩。天然孕激素为黄体酮（孕酮），含量很低，且口服无效。临床应用的是人工合成品及其衍生物。【分类】孕激素类按化学结构可分为两大类：17α-羟孕酮类：如醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）、甲地孕酮、氯地孕酮和羟孕酮已酸酯等；19-去甲睾丸酮类：如炔诺酮、双醋炔诺酮、炔诺孕酮（18－甲基炔诺酮，高诺酮）等12【生理及药理作用】1、生殖系统当月经后期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于受精卵的着床和胚胎发育。降低子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩而保胎。促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。一定剂量可抑制垂体前叶LH分泌，从而抑制排卵。2、代谢竞争性地对抗醛固酮，促进Na+和Cl-的排泄并利尿。3、升温作用可轻度升高体温，使月经周期的黄体相基础体温升高。13【临床应用】1、功能性子宫出血2、痛经和子宫内膜异位症3、先兆流产与习惯性流产4、子宫内膜腺癌、前列腺肥大和癌症【不良反应】较少，偶见恶心、呕吐、头痛、乳房胀痛及腹痛等。长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发阴道真菌感染。19-去甲睾酮类大剂量可致肝功能障碍。黄体酮有时可致生殖器畸形。14第三节雄激素类药和同化激素类药一、雄激素类药【来源】天然雄激素主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素）。临床常用的为人工合成的甲睾酮（甲基睾丸素）、丙酸睾酮（丙酸睾丸素）和苯乙酸睾酮（苯乙酸睾丸素）等。15【生理及药理作用】1、生殖系统：促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态；大剂量可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈）；对女性可减少雌激素分泌，并有直接抗雌激素作用。2、同化作用：雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少蛋白质分解（异化作用），造成正氮平衡，从而促进肌肉增长，体重增加，减少尿氮排泄，同时有水、钠、钙、磷潴留现象。3、刺激骨髓造血功能16【临床应用】1、睾丸功能不全2、功能性子宫出血3、晚期乳腺癌4、再生障碍性贫血及其他贫血5、虚弱17【不良反应】1、女性病人长期应用可引起女性男性化，如痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等。2、干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时如发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。【禁忌证及应用注意】孕妇及前列腺癌病人禁用。因有水、钠潴留作用，对肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭病人也应慎用。18二、同化激素类药是一类人工合成的同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮衍生物，如苯丙酸诺龙、司坦唑醇（康力龙）及美雄酮（去氢甲基睾丸素）等。临床主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如营养不良、严重烧伤、术后恢复期、老年骨质疏松和恶性肿瘤晚期等。用药时应同时增加食物中的蛋白质成分。长期应用可引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。偶见胆汁郁积性黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。19第四节避孕药生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。这些环节多发生在女性体内，这使女性避孕药较男性避孕药发展为快。20一、主要抑制排卵的避孕药由不同类型的雌激素和孕激素组成【药理作用】1、抑制排卵。一般认为雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。停药后可很快恢复排卵功能。2、抑制子宫内膜正常增殖，使其萎缩，不利于受精卵着床。3、使宫颈粘液粘稠度增加，不利用精子进入宫腔。4、影响子宫和输卵管的正常活动，使受精卵不能适时地到达子宫。21【分类及用法】1、短效口服避孕药如复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片及复方炔诺孕酮片等。2、长效口服避孕药是以长效雌激素类药物炔雌醚与不同孕激素类如炔诺孕酮或氯地孕酮等配伍而成的复方片剂。3、长效注射避孕药如复方已酸孕酮注射液（避孕针1号）。4、埋植剂以已内酮小管装入炔诺孕酮70mg，形成棒状物，植入臂内侧或左肩胛部皮下。5、多相片剂为了使服用者的激素水平近似月经周期水平并减少月经期间出血的发生率，可将避孕药制成多相片剂，如炔诺酮双相片、三相片和炔诺孕酮三相片。22【不良反应】1、类早孕反应2、子宫不规则出血3、闭经4、乳汁减少5、凝血功能亢进6、轻度肝损害7、其他：可能出现座疮、皮肤色素沉着，个别人可能血压升高。23【禁忌证及应用注意】充血性心力衰竭或有其他水肿倾向者慎用。急慢性肝病及糖尿病需用胰岛素治疗者不宜用。对长期用药是否会增加肿瘤发病率的问题，各家报道不一，但仍应注意，如长时用药过程中出现乳房肿块，应立即停药。宫颈癌患者禁用。【药物相互作用】肝药酶诱导剂可加速避孕药的肝内代谢，影响避孕效果，甚至导致突破性出血。24二、抗着床避孕药此类药物也称探亲避孕药，主要使子宫内膜发生各种功能和形态变化，阻碍孕卵着床。我国多用大剂量炔诺酮（5mg/次）或甲地孕酮（2mg/片）或双炔失碳酯（53抗孕片）。本类药物主要优点是应用不受月经周期的限制，无论在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影响孕卵着床。同居当晚或事后服用。同居14日以内必须连服14片，如超过14日，应接服Ⅰ号或Ⅱ号口服避孕药。25三、男性避孕药棉酚是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。可破坏睾丸细精管的生精上皮，使精子数量减少，直至无精子。停药后可逐渐恢复。经健康男子试用，每天20mg，连服两个月即可达节育标准，有效率达99%以上。不良反应有胃肠道刺激症状、心悸及肝功能改变等。还可引起低血钾肌无力症状。因可引起不可逆精子发生障碍，限制了其作为常规避孕药使用。26四、外用避孕药杀精剂：制成药膜置于阴道深部，溶解后能迅速杀灭精子，或破坏精子顶部，失去穿透卵子的能力；同时形成粘液，阻止精子运动。但失败率高于其它屏障避孕法，合用将更有效。27附：抗早孕药米非司酮（RU486）为孕激素受体拮抗剂，与孕激素受体的亲和力大于孕酮与孕激素受体的亲和力，但没有孕激素活性，从而阻碍孕激素的生理功能。与米索前列醇（可收缩子宫）合用用于抗早孕，疗效在90%以上，但有出血时间长等缺点。