甲强龙在急性脊髓损伤中的作用

甲强龙在急性脊髓损伤治疗中的应用大多脊髓损伤并非累及整个横断面然而任何形式的脊髓损伤都可导致一定的影响：间质间隙的出血神经细胞膜除极化导致大量Ca2+离子内流神经递质释放以上均可产生氧自由基背景脊髓受到损伤时发生了什么变化?中枢神经系统损伤的病理生理学(例：脊髓)自由基诱导的脂质过氧化有证据表明脊髓损伤后发生的神经元破坏是由自由基诱导的脂质过氧化所导致的脂质过氧化可导致神经元细胞、髓鞘细胞及毛细血管细胞膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪酸的分解。脊髓的继发损伤继发损伤会产生一系列的生化改变，导致微血管和神经元的变性，并持续24小时之久这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用脂质过氧化会导致：神经元、髓鞘质和微血管膜上胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏血流减少导致组织继发缺氧变性炎症反应细胞死亡和神经功能的永久丧失膜蛋白MembraneProtein胆固醇Cholesterol脂质双层LipidBilayer氧自由基OxygenRadical磷脂Phospholipid急性脊髓损伤的早期并发症早期并发症：•增加病情恶化的风险•使康复过程复杂化，延长住院日•增加治疗费用•导致伤者死亡的首要原因甲泼尼龙的作用机理•提高神经元中酶的活性•抑制脂质水解作用——稳定细胞膜•抑制钙离子介导的神经元丝的水解——减缓细胞衰亡•促进神经原兴奋和突触的传递•脊髓微血管渗透性的保护HallED,SpringerJE.NeuroRx:JAmSocExpNeuroTherap.2004;1:80-100甲强龙抑制脂质过氧化(cats)00.20.40.60.811.21.41.6015306090-提示30mg/kg为最佳剂量-剂量加倍无明显影响-三倍剂量可促进脂质过氧化(双相剂量-反应曲线)-剂量过大可能有害甲强龙（mg/kg体重）TBARSmmlol/蛋白mgHallED,WolfDL,BraughlerJM.JNeurosurg.1984;61:124-130甲强龙抑制脂质过氧化•动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。•研究发现在不同实验中大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。以上发现刺激了人们开始NASCIS研究(NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy)•随机双盲安慰剂对照试验(adm.time12h)。•剂量：甲强龙30mg/kg冲击,间隔45min分钟后23h内继以5.4mg/kg/h静脉输注，与纳络酮、安慰剂对照。•6个月后终点:运动功能，触觉与针刺感。•患者：脊髓完全/不完全损伤。结果•瘫痪早期应用甲强龙病人22%恢复功能，安慰剂组8%。•麻痹早期应用甲强龙病人75%恢复功能，安慰剂组59%。甲强龙或纳络酮治疗急性脊髓损伤的随机对照试验NASCISIIArandomized,controlledtrialofMethylprednisoloneorNaloxoneinthetreatmentofacutespinal-cordinjury:ResultofthesecondnationalacutespinalcordinjurystudyBrackenetal.1990-NewEnglandJournalofMedicine322:1405-1411.NASCISII研究结果作者评论：伤后8小时内应用甲强龙的患者神经功能的提高有显著意义伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和纳洛酮组治疗均无统计学差异不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。1611.28.94.311.46.60369121518运动功能触觉针刺觉甲泼尼龙安慰剂神经功能评分的变化伤后6月时神经功能的评估P=0.03P=0.03P=0.02NASCISII研究结果生存率的变化1.000.980.960.940.92020406080100120140160180甲泼尼龙(n=162)纳络酮(n=154)安慰剂(n=171)天结论•与安慰剂相比，6个月甲强龙治疗（受伤后8h内开始）对恢复运动功能(p=0.03),改善针刺感觉(p=0.02)和触觉(p=0.03)有显著的统计学差异。•甲强龙对神经完全及不完全损伤病人均有疗效。•受伤8小时后开始纳络酮或甲强龙治疗病人，神经恢复结果与安慰剂无明显差异。•脊髓损伤8小时后再予治疗神经系统恢复较安慰剂更差：损伤8小时后“无需”再用大剂量甲强龙。脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对提高神经系统恢复率有显著意义。甲强龙或纳络酮治疗急性脊髓损伤的随机对照试验NASCISIIArandomized,controlledtrialofMethylprednisoloneorNaloxoneinthetreatmentofacutespinal-cordinjury:ResultofthesecondnationalacutespinalcordinjurystudyBrackenetal.1990-NewEnglandJournalofMedicine322:1405-1411.499例病人随机试验(adm.time8h)–166例:MPS30mg/kg冲击+5.4mg/kg/h×24h–167例:MPS30mg/kg冲击+5.4mg/kg/h×48h–166例:TM*2.5mg/kg/6h×48h维持量在冲击后3h内开始。*TM：替拉扎特。脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素研究目的：比较甲强龙用药24h、48h或替拉扎特用药48h的效果。甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.NASCISIII研究根据伤后开始治疗时间分析所有依从性病人的运动功能改善作者评论：伤后3小时内开始首剂甲泼尼治疗的病人各治疗方案间无统计学差异伤后3-8小时开始首剂甲泼尼龙治疗的病人，6周、6月时的运动功能改善，48小时MP比24小时MP治疗有显著改善(P值分别为0.008,0.008)10.611.211.379.513.40246810121424HMP48HTM48HMP3-8H3H15.51615.610.813.318036912151824HMP48HTM48HMP3-8H3H伤后6周伤后6月***p=0.008神经功能评分的变化NASCISIII研究根据受伤程度分析依从性患者运动功能的改善作者评论：完全损伤的病人中，48小时MP对比24小时MP治疗运动功能的改善在6周、6月时P值分别为0.05,0.03。不完全损伤的病人中，48小时MP对比24小时MP治疗运动功能的改善在6周、6月时P值分别为0.02,0.12。正如预期，运动功能的改善在不完全损伤病人比完全损伤病人好0510152025306周6月6周6月24HMP48HMP完全损伤不完全损伤神经功能评分的变化P=0.05P=0.03P=0.02P=0.12结果•比较两个甲强龙治疗组，发现甲强龙48h组在6周及6个月时运动功能恢复更佳。–脊髓损伤后3小时以内接受治疗者，在三个治疗组中神经功能恢复基本一致。–脊髓损伤后3~8h接受甲强龙治疗的患者，24h组运动功能恢复不及48h组，48h组运动功能恢复6周和6月提高一个级别。•替拉扎特组恢复程度介于两个甲强龙组之间。•替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实了过氧化假说。•甲强龙48h组及替拉扎特组的治疗失败率相同。甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.结论•NASCISIII表明ASCI病人在受伤后3小时内接受甲强龙治疗，治疗需维持24小时。•若甲强龙治疗开始过晚(受伤后3~8小时),没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.国内的相关研究同样证实在急性脊髓损伤后早期进行干预：8小时内应用甲强龙及时给予外科手术治疗对患者的神经功能恢复有显著意义大剂量甲强龙在急性颈脊髓损伤中的应用目的：对比以下三种疗法的效果–单纯外科手术减压–单纯应用大剂量甲强龙–外科手术结合应用甲强龙胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”《中华外科杂志》,Vol35(12)1997，P735-737.甲强龙的临床疗效三组治疗后不同时期运动和感觉改善率(%)运动感觉组别1周6周6个月1年1周6周6个月1年甲强龙组完全性脊髓损伤3.05.014.021.03.628.630.637.4不完全性脊髓损伤8.916.627.839.0#7.836.947.260.0#外科减压组完全性脊髓损伤4.09.016.025.04.527.531.542.9不完全性脊髓损伤10.517.623.032.86.432.540.048.0甲强龙+外科减压组完全性脊髓损伤6.013.0*19.0*31.0*8.929.5*39.7*53.5*不完全性脊髓损伤13.123.0*44.5*64.0*9.937.0*54.9*70.2*胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”《中华外科杂志》,Vol35(12)1997，P735-737.*:与甲强龙组及外科减压组比较P0.01。#:与外科减压组比较P0.05尽早有效救治达到目标手段黄金8小时！•急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变•没有任何理由设想推迟到伤后8小时的治疗能逆转这些已经发生的变化外科医生和麻醉师普遍关注：病人在围手术期使用大剂量甲强龙是否会增加药物不良反应的发生率伤口愈合不良增加感染机会胃肠道出血……………………大剂量使用甲强龙的安全性外科病人围手术期使用大剂量甲强龙的风险和效益系统性综述分析由于激素可抑制手术应激，改善术后病情和缩短恢复期，曾提倡在手术前给于单剂甲强龙(15-30mg/kg)本研究目的就手术病人出现的与使用甲强龙有关并发症发生率情况以及临床获益情况进行风险效益比荟萃分析。调查了所有采用随机对照进行大剂量甲强龙与安慰剂研究的文献大剂量甲强龙静脉注射为:15到30mg/kg单剂或3天内重复给药Risksandbenefitsofpreoperativehighdosemethylprednisoloneinsurgicalpatients:AsystematicReviewSauerlandetal.2000-DrugSafety23(5):449-461.693项研究,51项符合入选标准排除研究:需要入住ICU的病人(这类病人ARDS发生率较高)主要分析有临床意义的胃肠道出血，感染，创口渗液，肺部并发症，神经精神并发症，骨坏死。（高血糖症和高血压未予考虑，因为这些研究中上述描述较少）13项非心脏手术研究28项心脏手术研究6