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胰岛素抵抗INSULINRESISTANCE（IR）1胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，此时虽然体内胰岛素分泌量未减少，但其作用却下降，并由此产生诸多问题。2胰岛素抵抗者常存在高脂血症、高血压等，并与糖尿病、肥胖病、心血管疾病等密切相关这些疾病的患病率很高3黑色人种和西班牙人是胰岛素抵抗的高危人群。澳大利亚人胰岛素抵抗综合征的发生率为24.0％。美国成人中2002年超过20%存在胰岛素抵抗综合征。又据报道2004年有1/3美国成人为MS。估计中国人群中17%有胰岛素抵抗综合征。在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。因而各科医生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。4有关胰岛素的知识我们多少有所了解，但为全面理解胰岛素抵抗，先对胰岛素做个复习。5第一节胰岛素及其前体的结构和作用6一、胰岛素及其前体的结构胰岛素（insulin）由胰岛（Pancreaticislets）β细胞合成分泌。1.胰岛素结构由51个氨基酸组成，MW5734。A链：21个氨基酸残基，N端Gly，C端Asn。B链：30个氨基酸残基，N端Phe，C端Asn。两条肽链由两个二硫键连接，A链有链内二硫键。１９６５年９月，王应睐领导中国科学家在世界上首次成功合成牛胰岛素。7GlyAspPheAsn89不同种属动物胰岛素一级结构的差别A链B链动物891030人苏丝异苏猪、狗苏丝异丙兔苏丝异丝马苏甘异丙牛丙丝缬丙10不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以动物胰岛素对人抗原性不大，但长期使用仍可产生抗体。胰岛素和其他蛋白质一样具有抗原性，不过因分子量较小，抗原性较弱。对人来说，猪胰岛素的抗原性最低，因其结构与人胰岛素十分近似。112.前胰岛素原（PREPROINSULIN）和胰岛素原（PROINSULIN）的结构preproinsulin（109个氨基酸残基）→SP(signalpeptide)（N端23个氨基酸残基）proinsulin（86个氨基酸残基）→CP(connectingpeptide)（A、B链中间的31肽）insulin12OOOOOOOOOO信号肽6513CP无胰岛素的生理作用，但CP水平能准确反映胰岛β细胞的功能，测定CP对反映胰岛β细胞功能很有实用价值:（1）在使用外源性INS时。（2）在高ProINS血症时，CP浓度不高。14二、胰岛素的作用及其机制（一）作用1.总体作用作为同化激素，并使能量储存。15胰岛素的作用（1）促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生，使血糖下降。（2）促进脂肪合成。（3）促进蛋白合成。（4）电解质：促进K+进入细胞，Na+出细胞；促进Ca2+进入细胞，Mg2+出细胞。（5）交感神经：促进交感神经释放去甲肾上腺素肾上腺髓质释放肾上腺素162.对代谢作用的环节、过程及其靶细胞（参见讲义P.66）（1）糖代谢：葡萄糖利用↑糖原合成↑糖原分解↓糖异生↓（2）脂代谢：脂肪合成↑脂肪分解↓（3）蛋白质代谢：氨基酸进入细胞↑蛋白质合成↑蛋白质分解↓17二、作用机制INS+INSR（α、β亚基）↓β亚基酪氨酸磷酸化↓G蛋白（Gins）↓磷脂酶C↓磷脂酰肌醇聚糖肌醇磷酸聚糖+DG激活抑制Ca2+激活cAMP磷酸二酯酶腺苷酸环化酶蛋白激酶C（PKC）丙酮酸脱氢酶cAMP↓转录因子等磷酸化INSR、EGFR磷酸化效应蛋白磷酸化↓PKA活性↓调控基因表达例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因表达↓(教材内容)DG-蛋白激酶C途径18胰岛素作用机制（两条途径）INS+INSR（α、β亚基）↓INSRβ亚基酪氨酸自身磷酸化↓酪氨酸蛋白激酶活性IRS-1酪氨酸磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸磷脂酰肌醇-3-激酶生长因子受体结合蛋白2（GRB2）↓结合并激活磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）Sos（具鸟苷酸交换因子活性）↓激活PIP3调节一系列蛋白激酶活性（akt/PKB）Ras行使胰岛素调节代谢功能↓激活促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2活性Raf激酶使葡萄糖转运子转位到细胞膜等↓丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）↓磷酸化并激活转录因子，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖RAS/RAF/MAPK途径磷脂酰肌醇途经结合并激活结合19磷脂磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3位20胰岛素信号细胞转导后的效应调节代谢葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成细胞内作用–基因表达–细胞生长–增殖及分化21胰岛素受体及其作用22磷脂酰肌醇途径23PDK1：磷酸肌醇依赖激酶1AKT：胸腺瘤分离的癌基因所编码的Ser/Thr蛋白激酶（PKB）24RAS/RAF/MAPK途径25第二节胰岛素抵抗的分子机制（INSULINRESISTENCE，IR）胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何环节都可影响胰岛素的作用。26一、胰岛Β细胞产生的胰岛素不正常（一）胰岛素分子结构异常至少已发现三种类型(1)B24TTC(Phe)TCC(Ser),称洛杉矶胰岛素(2)B25TTC(Phe)TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素(3)A3GTG(Val)TTG(Leu)，称哥山胰岛素27（二）胰岛素原转变为胰岛素不完全N端65CGT（Arg）→CTT（Leu），称ProINSKyoto65CGT（Arg）→CAT（His），称ProINSTokyoB10CAC（His）→GAC（Asp），称ProINSProvidenceProINS活性很低，正常时仅5%未裂解。由于胰岛素原与胰岛素有交叉免疫反应，故此时测定表现为高胰岛素血症。28二、血循环中存在着对抗胰岛素的物质（一）胰岛素抗体病人长期使用猪、牛来源的胰岛素可能产生胰岛素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。29（二）对抗性激素为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。1.胰高血糖素主要的升血糖激素。异常如胰高血糖素瘤。胰高血糖素+受体→腺苷酸环化酶→cAMP↑→PKA↑作用：（1）糖原分解增加、合成减少（2）糖异生增加（3）脂肪动员增加302.肾上腺皮质激素应激时升血糖。皮质醇增多症约90%呈现DM样曲线。肾上腺皮质激素+细胞内受体→转录调节蛋白→代谢酶↑作用：（1）糖异生增加（2）GLU利用下降（3）脂肪动员增加。313.肾上腺髓质激素E为主，应激时血糖增加。异常如嗜铬细胞瘤。E+ER→腺苷酸环化酶→cAMP↑→PKA↑作用：（1）糖原分解增加，合成下降。（2）糖异生增加。4.促生长素抗INS作用，不是生理性升血糖激素，影响小。作用：促进糖原分解、脂肪分解。325.胰岛淀粉样多肽（IAPP.胰淀素,Amylin）基因表达部位在胰岛β细胞，37个氨基酸残基的多肽，是胰岛淀粉样沉淀物的主要蛋白部分。在生理情况下，担负着调节外周组织对胰岛素反应的敏感性作用。当浓度增高时，能使胰岛素的生物效应明显下降。90%以上2型DM患者的胰腺有胰岛淀粉样蛋白堆积，而且往往有高胰岛素血症并伴有Amylin分泌过多。33三、周围组织靶细胞缺陷胰岛素信号传递受阻或减弱是导致胰岛素抵抗的主要原因。从胰岛素与靶细胞表面受体结合到效应出现由一系列信号转导过程完成，其中任何一个环节发生障碍，均可影响胰岛素的生物效应而出现胰岛素抵抗。34目前认为胰岛素受体胰岛素受体底物磷脂酰肌醇3激酶这三类胰岛素信号传递关键中介的受损与胰岛素抵抗尤为密切相关。葡萄糖转运子（GluT）的数量减少或活性下降也与IR密切相关。35INS+INSR↓IRS-1磷脂酰肌醇-3-激酶生长因子受体结合蛋白2↓↓磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸↓磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸↓↓丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）↓磷酸化并激活行使胰岛素代谢功能转录因子可使葡萄糖转运子转位到细胞膜调节基因表达促进糖原合成酶活性促进细胞生长和繁殖RAS/RAF/MAPK途径36（一）胰岛素受体缺陷每个细胞含有100-300000个受体1.遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变致使受体功能丧失或部分丧失。已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的不同可分为五种类型。37I型：抑制胰岛素受体合成的突变，INSR的mRNA合成提前终止或合成减少。II型：裂解位点突变导致受体蛋白翻译后加工、分子折叠障碍，使INSR不能从粗面内质网及高尔基复合体转位至细胞膜。38III型：突变致胰岛素与其受体的结合降低。突变点有三处，均在受体细胞膜外区域。IV型：突变使INSRβ亚单位自体磷酸化障碍，因而跨膜信号传导障碍。V型：突变导致INSR降解加速。39INSR基因突变在IR中仅占约1％，且INSR水平部分降低本身并不影响胰岛素的信号转导，但它可能与下游的一些异常相互影响，参与IR的形成。402.丝氨酸/苏氨酸磷酸化INSR的功能受丝氨酸/苏氨酸磷酸化的调节。丝氨酸磷酸化增加可使胰岛素刺激的酪氨酸自身磷酸化和酪氨酸激酶活性被抑制。拮抗胰岛素的激素和细胞因子能激活丝氨酸激酶，尤其是蛋白激酶C，从而参与IR的发生。已有研究显示，在IR患者和啮齿类动物中存在PKC多种异型体的长期激活，后者可催化INSR或其底物的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇-3激酶的活性，进而影响胰岛素的信号转导。413.由胰岛素受体的抗体引起的IR其特征为：（1）出现明显的IR现象，即高血糖、高胰岛素血症。对内源性、外源性胰岛素耐受，病人胰岛素需要量为正常人的100-1000倍或更高。（2）同时有其他自身免疫病，约1/3伴SLE，大多数有皮肤损害，表现为黑色棘皮病。（3）血清中出现抗INSR抗体（AIRA），其效价与IR程度相关。42（4）随抗体效价的变化，IR程度也在改变，自然缓解者可达半数以上。（5）不同病人产生的AIRA与INSR结合部位不同，可产生模拟或阻断INS的作用，因而表现为低血糖或高血糖，但低血糖少。43（二）胰岛素受体底物-1（IRS-1）异常研究证明,IRS-1、IRS-2基因剔除小鼠均表现出胰岛素抵抗症状。在2型糖尿病人的骨骼肌中注入胰岛素后引起的IRS-1酪氨酸磷酸化程度明显低于正常人。44IRS-1的突变由于IRS-1编码基因的变异引起的IRS-1多处氨基酸的多态性被证明与2型糖尿病人的胰岛素抵抗有关联。Gly972Arg突变：在IRS-1的活性关键区,且靠近PI-3K的SH2蛋白结合区,能显著降低胰岛素刺激的PI-3K活性。Pro170Arg、Met209Thr突变：导致IRS-1与INSR结合减少及磷酸化减弱，进而降低有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性。45IRS1mRNA表达降低在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。雌激素的下降也可能导致IRS1表达下降,因为有报道证明,雌激素可使IRS1表达增加,但这还有待于进一步研究证明。46IRS-2在胰岛素信号传递中也起着很重要的作用,而且剔除IRS-2基因的小鼠也表现出严重的胰岛素抵抗。但是,其基因编码区的多态性则被证明与人的2型糖尿病无明显关联。47（三）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）PI-3K是处于IRS后的信号分子,是胰岛素信号向调节糖代谢方向传递的关键蛋白。PI-3K有四种亚型：PI-3K1Ａ,1Ｂ,2,3。只有PI-3K1Ａ在胰岛素信号传递中起作用。48PI-3K1的结构110KD催化亚基：催化PIP3和PIP2产生，丝氨酸蛋白激酶活性85KD调节亚基：含SH2、inter、SH3SH结构域是癌基因Src同源结构域(Srchomologydomain)的缩写。这种结构域能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成多蛋白的复合物进行信号转导。SH2大约由100个氨基酸组成。49PI-3K改变被证明与胰岛素抵抗密切相关Kerouz等发现在ob/ob小鼠肝细胞中,PI-3K的Ｐ85亚基活性较正常低50%，肌肉组织中却无改变。类似的结果在另一种2型糖尿病鼠fa/fa鼠中亦出现。在高脂饮食喂养的SD大鼠肌肉、脂肪组织中PI-3K活性明显低于正常对照鼠。50在2型糖尿病人的骨骼肌和脂肪细胞中,PI-3K