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(10)申请公布号CN103420934A(43)申请公布日2013.12.04CN103420934A*CN103420934A*(21)申请号201310226349.2(22)申请日2013.06.07C07D263/26(2006.01)(71)申请人华中农业大学地址430070湖北省武汉市洪山区狮子山街1号(72)发明人袁宗辉潘源虎周波陶燕飞陈冬梅黄玲利王玉莲谢书宇王旭彭大鹏(74)专利代理机构武汉宇晨专利事务所42001代理人张红兵(54)发明名称5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成方法(57)摘要本发明属于兽药残留分析领域，具体涉及一种用于兽药残留检测的呋喃它酮残留标志物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的化学合成新方法，其特征在于：以水合肼与吗啉基环氧丙烷为原料，在碱性条件下反应，得到中间体1-肼基-3-吗啉-2-丙醇，接着在碱性条件下与取代的甲酸酯反应，得到目标产物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮。本发明首次提供了5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮(AMOZ)的完整合成方法，其合成步骤简单，易操作，反应条件温和。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书3页附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页(10)申请公布号CN103420934ACN103420934A*CN103420934A*1/1页21.一种5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成方法，其特征在于：以水合肼与吗啉基环氧丙烷为原料，在碱性条件下反应，得到中间体1-肼基-3-吗啉-2-丙醇，接着在碱性条件下与取代的甲酸酯反应，得到目标产物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮；其合成步骤如下：1)将物质量之比为1∶3的吗啉基环氧丙烷和水合肼，在60℃搅拌反应2-10h，反应结束后，减压蒸除溶剂和过量的水合肼，得1-肼基-3-吗啉-2-丙醇；2)将物质量之比为1∶2的1-肼基-3-吗啉-2-丙醇与取代的甲酸酯溶于乙醇、异丙醇或乙腈中，加入碱性催化剂，回流反应2-10h，减压蒸干溶剂后用乙醇溶解，冷冻析出结晶，得5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的碱性催化剂为甲醇钠或乙醇钠。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的取代甲酸酯为碳酸二甲酯或氯甲酸乙酯。权利要求书CN103420934A21/3页35-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成方法技术领域[0001]本发明属于兽药合成技术领域，具体涉及一种禁用兽药呋喃它酮的残留标示物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的化学合成方法，以便为该物质在动物性食品中的残留检测提供定性和定量分析用的对照品。技术背景[0002]硝基呋喃类药物是重要的抗微生物药物，主要有呋喃西林、呋喃妥因、呋喃它酮和呋喃唑酮等，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有一定的抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、拟杆菌属等，在一定浓度下对毛滴虫、贾第鞭毛虫也有抑制作用。主要用于敏感菌所致的细菌性痢疾、肠炎、霍乱，也可以用于伤寒、副伤寒、贾第鞭毛虫病、滴虫病等。还可以用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎及前列腺炎等。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。由于硝基呋喃类药物对治疗肠炎、痢疾等效果非常显著，且经济实惠，所以硝基呋喃类药物作为预防动物腹泄、霍乱等疾病的药物曾长期添加于饲料中使用，作为动物抗菌促生长剂在畜牧业生产中起到积极的作用。但是研究表明，硝基呋喃类药物对畜禽有一定毒性，大剂量或长期连续使用，易出现毒性反应，表现为厌食、腹泻、胃肠出血、周围神经炎、兴奋、惊厥、瘫痪等，中毒严重时可引起动物死亡，同时具有潜在致癌和诱导有机体产生突变的物质。美国、日本、加拿大、欧盟等国家已经禁止该类药物在食品源性动物中使用。我国农业部193号公告(2002年)也明确规定，从2002年5月15日起禁止在所有用途的食品源性动物上使用呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃苯甲酸钠及其制剂，且所有可食性动物组织中不得检出。因此，对该类药物在动物性食品中的残留检测及其监管十分迫切和必要。[0003]本发明所合成的化合物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮，英文名称：3-amino-5-morpholinomethyl-2-oxazolidinone(AMOZ)，是硝基呋喃类药物呋喃它酮在动物体内的代谢物。EMEA以及中国农业部193号公告(2002年)明确规定呋喃它酮的残留标示物是AMOZ，并逐步建立了呋喃它酮在动物性食品中的残留检测标准。目前的检测方法主要有高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-串联质谱法以及免疫分析法，无论哪种方法都必须采用5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮做为对照物质。但是5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成报道尚未见文献报道。发明内容[0004]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的化学合成方法，为呋喃它酮在动物性食品中的残留检测分析提供物质基础。本发明的反应条件温和，反应步骤少，所制备的产品可以用作标准品。。[0005]本发明的技术方案如下所述：[0006]一种5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成方法，其要点是，以水合肼与吗说明书CN103420934A32/3页4啉环氧丙烷为原料，在碱性条件下反应，得到中间体1-肼基-3-吗啉-2-丙醇，接着在碱性条件下与取代甲酸酯反应，得到目标产物5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮；[0007]具体合成步骤如下：[0008]1)将物质量之比为1∶1.5-1∶5的吗啉基环氧丙烷和水合肼，在60℃下反应1-10h，反应结束后，减压除去溶剂和过量的水合肼，得1-肼基-3-吗啉-2-丙醇；[0009]2)将1-肼基-3-吗啉-2-丙醇与取代甲酸酯溶于溶剂中，加入碱性催化剂，回流反应1-10h，反应结束，蒸除溶剂后以无水乙醇重结晶得5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮；[0010]优选的，步骤1)中的吗啉基环氧丙烷与水合肼的物质量之比1∶3；[0011]优选的，步骤1)中反应温度为60℃。[0012]优选的，步骤2)中的1-肼基-3-吗啉-2-丙醇和取代甲酸酯的摩尔比为1∶2；[0013]步骤2)中所述的溶剂选自C1-C6的醇类溶剂甲醇，乙醇，异丙醇；或选自乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿。[0014]优选的，所述的溶剂选自乙醇，异丙醇和乙腈；[0015]步骤2)中所述的碱性催化剂为甲醇钠或乙醇钠；[0016]步骤2)中所述的取代甲酸酯如图1所示的R1，所述的R1为卤素Cl或Br，它还包括甲氧基，乙氧基；所示的R2为甲基，乙基，异丙基和异丁基；[0017]优选的，所述的取代甲酸酯为碳酸二甲酯或者氯甲酸乙酯。[0018]本发明反应式如图1所示。[0019]本发明具有以下优点：[0020]1)合成原料廉价易得：本发明所使用的原料及试剂水合肼、吗啉基环氧丙烷、碳酸二甲酯、甲醇钠、乙醇钠等都是常用原料及试剂，价格便宜，容易得到。[0021]2)反应条件简单，易于操作：本发明中5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮的合成只需要普通的化学合成反应装置，即能完成。[0022]3)本发明首次成功合成5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮，该方法产率较高，纯度好，适于进一步放大生产。附图说明[0023]图1：是本发明的5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮(AMOZ)的合成路线图。具体实施方式：[0024]以下列举实施实例对本发明进行说明。实施例只用于对本发明进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明做出的非本质的修改和调整，依然属于本发明的保护范围。[0025]实施实例15-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮制备[0026](1)向100mL圆底烧瓶中加入14.3g吗啉基环氧丙烷和20g80％水合肼，在60℃下搅拌反应4小时后，减压蒸馏(按照常规方法)，除掉水和过量的水合肼，得1-肼基-3-吗啉-2-丙醇。[0027](2)将17.5g1-肼基-3-吗啉-2-丙醇溶解于100ml无水甲醇中，加入20ml碳酸说明书CN103420934A43/3页5二甲酯，半小时后加入8.0g甲醇钠，加热至回流反应4小时，反应结束，减压(按照常规方法)蒸除甲醇，加50mL乙醇使溶解后置-20℃冷冻，析出结晶5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮12g(产率60％，)，熔点116.3℃-118.5℃(现有文献为115-120℃)。[0028]实施实例25-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮制备[0029](1)向100mL圆底烧瓶中加入14.3g吗啉基环氧丙烷和15g80％水合肼，在60℃下搅拌反应6小时后，减压蒸馏(按照常规方法)，除掉水和过量的水合肼，得1-肼基-3-吗啉-2-丙醇；[0030](2)将17.5g1-肼基-3-吗啉-2-丙醇溶解于100ml无水乙醇中，加入20ml氯甲酸乙酯，半小时后加入8.0g乙醇钠，加热至回流反应2小时，反应结束，减压(按照常规方法)蒸除乙醇，加50mL乙醇使溶解后置-20℃冷冻，析出结晶5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮10g(产率50％)，熔点115.5℃-118.3℃(现有文献为115-120℃)。[0031]实施实例35-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮制备[0032](1)向100mL圆底烧瓶中加入29g吗啉基环氧丙烷和40g80％水合肼，在60℃下搅拌反应8小时后，减压蒸馏(按照常规方法)，除掉水和过量的水合肼，得1-肼基-3-吗啉-2-丙醇。[0033](2)将35g1-肼基-3-吗啉-2-丙醇溶解于200ml异丙醇中，加入40ml氯甲酸乙酯，半小时后加入15.0g乙醇钠，加热至回流反应8小时，反应结束，减压(按照常规方法)蒸除异丙醇，加80mL乙醇使溶解后置-20℃冷冻，析出结晶5-甲基吗啉-3-氨基-2-噁唑烷基酮13g(产率65％)，熔点117.5℃-120.3℃(现有文献为115-120℃)。[0034]除以上实施实例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换的实施方案，均落在本发明的要求保护范围。说明书CN103420934A51/1页6图1说明书附图CN103420934A6