WHO-验证指南

工作文件限定世界卫生组织ORGANISATIONMONDIALEDELASANTE优良制造规范(GMP)辅助指南:验证有关对本文件的第一份草案的建议在第一轮的商讨中接受了审核，根据这些建议，南非比勒陀利亚卫生部医药控制委员会的MsJoeyGouws又对此文件进行了重重新起草。如果对此文件有任何建议和/或发现需要改正之处，请与DrS.Kopp联系,地址是QualityAssuranceandSafety:Medicines,EssentialDrugsandMedicinesPolicy,WorldHealthOrganization,1211Geneva27,Switzerland,fax:[phone]或电子邮件:[e-mail],[e-mail],by15November2003.工作文件page2©世界卫生组织2003保留所有权.本文件的提供是有限制的，例如，接受了此文件的个体或组织。如果没有WHO的许可，这些个体或组织(包括组织成员和成员组织)之外的任何文件的形式或方法可能部分或全部没有被审核、提炼、引用、复制、传播、分发、翻译或可能不适用，本文件不能发布到网站上。.如有任何许可的要求，请向DrSabineKopp提出，联系方式是DrSabineKopp,QualityAssurance&Safety:Medicines(QSM),DepartmentofEssentialDrugsandMedicinesPolicy(EDM),WorldHealthOrganization,CH-1211Geneva27,Switzerland.Fax:[phone];e-mails:[e-mail];[e-mail]本文件中所指定的以及陈述的材料并不意味着WHO的任何表述都代表了其辖区的任何国家、区域、城市、或地区的界线的法定状况。地图上的界线是一个大概，可能与实际的不完全一致。文件中提到的特殊公司或产品并不意味着它们会比其它没有提及的具有类似条件的公司或产品被WHO优先推荐。除去错误和遗漏，所有权产品的名字都由开头的大写字母区别。WHO不能保证本文件中的信息完整性和正确性，并且对使用中造成的损失不负任何责任。文件使用过程的时间安排工作文件page3QAS/03.055:GMP辅助指南:验证最终期限文件初稿的制定和邮寄2003年1月20日文件接收的期限2003年2月28日文件的校勘2003年3月草案的修订2003年7－8月第二轮建议后文件的邮寄2003年9月接收的最后期限2003年11月15日文件的校勘2003年12月最后磋商和定稿(如果可能)2004年1月第三十九次专家委员会对药物制备规格的陈述2004年6月14-18日工作文件page4优良制造规范辅助指南(GMP):验证目录1简介52术语表63文件的范围84验证84.1验证方法84.2验证范围84.3验证的益处105资格认证106校验和确认107验证组118验证管理计划(VMP)128.1总的要求128.2特定的要求129验证方案(VP)1310验证报告(VR)1411验证和资格认证的关系1411.1前提1411.2系统1511.2.1加热,通风和空调系统(HVAC)1611.2.2水系统1611.3设备1711.4工艺1711.5规程1711.5.1分析方法17工作文件page511.5.2包装构成1811.5.3清洁验证1811.6计算机系统验证1812资格认证阶段1912.1设计资格认证(DQ)1912.2安装资格认证（IQ）1912.3操作资格认证(OQ)2012.4执行资格认证(PQ)2012.5再认证2112.6认证报告2113工艺验证2113.1预期的验证2113.2并发的验证2213.3回顾性验证2314计算机验证2414.1综述2414.2系统标准2414.3功能标准2514.4安全性2614.5不间断性2614.6验证2614.7硬件和软件的验证2614.7.1硬件2714.7.2软件2815分析验证2915.1综述29工作文件page615.2药典方法2915.3非药典方法2915.4方法验证3015.5验证报告3015.6分析规程的特性3016清洗验证3316.1综述3316.2取样3516.3分析方法3716.4评估4117再验证4217.1周期性再验证4317.2变更后的再验证4318变更控制4419人员44参考46附录安装资格认定的方案和报告的形式47工作文件page7简介验证是GMP中的一个重要的组成部分。所以，它是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。这些原则总结如下：产品的质量、安全性和功效必须制定出来；质量检查或检验不能作为成品的状况。生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。工艺和系统的验证是达到这些目标的基础。通过对工艺和工艺控制的验证，生产者就会有信心生产出所有符合标准的连续批号的产品。验证资料包括：-质量手册-标准操作程序(SOPs)-标准-验证管理方案(VMP)-验证和资格认证方案-验证和资格认证报告验证工作的实施需要相当多的资源，如下:-时间：总的验证工作需要严格的时间安排；-经费:验证需要很多具有较高专业水平的人员和较高的技术；-人员:各专家的协作.。一个优秀的验证队伍就是一个各种学问的集合队伍，包含了基于产品及其工艺的质量保证、工程学、生产，以及其他的学问。工作文件page8本指南的目的就是，对根据验证的要求对生产设备进行检查的检查员进行指导，制定验证方案、记录验证数据。系统的执行都要根据验证报告的结果。2.术语表以下的定义仅适用于本指南，在其他文件中它们可能具有不同的含意。.校验是检验和复检的程序，能够确保生产过程或分析过程（例如生产或质量控制）所用的计量仪器（如：温度、重量、PH）在规定的限度内给出正确的测量结果。计算机验证能够很好的确保计算机处理系统数据记录的正确性和数据处理符合标准的证明文件一致性的验证在待售产品的常规生产过程中进行的验证。清洁验证能够确保清洁程序可以清除残留并达到预定标准的证明文件，要考虑到批量、定量给料、有毒物质、设备大小等。设定资格认证(DQ)能够说明前期设定、效用、设备以及工艺都是根据GMP的要求进行设定的证明文件。安装的资格认证(IQ)能够证实设备已经根据设计规格进行建立和安装的书面证明。工作文件page9操作资格认证(OQ)能够证实设备的操作员在预定的操作范围内按照设定规格进行正常的操作和运行的书面证明文件。性能资格认定(PQ)能够证实设备或系统的运行始终正常，在定义的数据和周期延长标准的范围具有重现性的证明文件。(也可等同于“工艺验证”.)工艺验证能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。预期验证根据生产工艺的风险分析，在开发阶段进行的验证。并根据以前的经验来确定他们是否能够导致危急状况。风险分析在个别的步骤中可以不进行。资格认证设备和系统验证的计划、执行和记录，是验证过程的一部分，用来确定验证将按照预定执行。回顾性验证包括对过去的生产经验的检查，生产是在假设组分、规程和设备保持不变的情况下进行的。工作文件page10再验证包括初始工艺验证的重复，以保证有意或无意的工艺和/或工艺环境的改变不会严重地影响工艺特性和产品质量。验证的系列证明文件证明了所有的规程、工艺、设备、材料、操作或系统都能够充分并连续地执行操作，其连续批号的产品都能符合要求的标准和质量特性，达到预期效果。验证方案(VP)VP是总结统计验证是怎样进行的书面方案，包括化验参数，产品特性、生产设备和化验结果的关键点。验证报告t(VR)VR是报告验证操作，验证数据和结论的书面材料。验证管理计划(VMP)VMP是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。最不利的因素包括在SOPs之内提高或降低工艺限度和状况的条件或条件的设置，与标准的条件相比，这最有可能引起产品或工艺的失败，这些条件不包含产品或工艺的失败。工作文件page113.文件的范围本指南主要针对验证的整体概念，并可作为GMP检查员的基础指南。对特定的验证要求没有太多的说明，所以，很难定义和说明很多有关验证的详细类型的方面。生产者应该实际地设立每项验证参数，观察并建立一项有效成本的工艺，能够符合所有的设置标准，保证产品的质量、安全性和一致性没有受损。指南包括验证队伍、验证管理计划、验证类型和验证控制的变更等方面。4.验证4.1验证方法验证有两个基本的方法–实验方法和分析历史数据的方法。.实验方法适用于预期和一致性验证，包括扩大的产品试验，可能包含扩大的样品试验，与单个结果的限度和批的同质性的预算有关。模仿工艺试验,包括在微生物的增长率不超过0.1%的污染水平下进行的无菌杀菌。疑点/不利情况试验,能够确定工艺的耐用性，并且，能够控制在正常的生产中工艺参数在被控下，来获得工艺的可靠性的附加信息。此方法基于历史数据的分析，适用于回顾性验证，与多批产品的结果的所有可用的历史数据有关。能够指示出工艺是否在控制中。不用进行试验。回顾性验证不适用于消毒产品。4.2.验证范围不能把验证看作一个脱离工艺的过程。.验证需要小心准备并认真计划各个步骤。其中的所有的工作应该根据文件规程以立体方法执行，来确保达到目标。工作文件page12每种产品都应该有根据验证方案完成的与工艺，仪器项目，或设备有关的证明文件，详细说明验证的执行，并对不符合标准的数据进行统计和审核。新工艺和新设备都要进行验证，当有较大的变更或运用前提条件，系统，设备，材料和/或工艺时都要进行验证。当新的生产规则或制备方法被采用时，应该证明其适合常规的工艺。使用特定的材料和设备的工艺，应该证明其能够连续生产出符合标准的产品。在这阶段中，所选的工艺参数的偏差能够影响产品的质量，也应该进行评估。总的说来，最终的批量应该不超过代表批量的10倍。生产中的验证主要包含应用于扩大批量的工艺参数的测定和评估。所有关键工艺参数的控制，中间工艺结果的控制，最终控制，稳定性测验都应该证明过程关键步骤的适用性。应该验证最少三批(包括最后批量的最少两批),以证明连续性。还应该考虑最坏的情况。开发阶段确定的工艺或规程经过验证后，当使用相同的设备或生产相同的产品时，对整个工艺或生产的再验证通常是不必要的，要提供成品符合过程控制和成品标准的资料。过程控制和验证之间应该有一个明显的区别。过程验证要根据开发阶段设定的标准和方法，批对批每次都要进行验证。目的就是要控制过程的连续性。验证可能具有预期性，一致性，或回顾性，根据验证的时间而定。验证完毕后要有适用的书面验证报告，应该对结果进行评估，分析并与标准进行比较。如果必要，可以进行进一步的研究。如果可行，报告应经过审核和当局的批准（签名并注明日期）。工作文件page13应该建立必须要执行的验证和资格认证的水平，根据验证的产品的类型，确定验证的程度。通常液体的配置（溶液）最少，注射用药物的配置较多，对固体试剂要根据药品对病人的危险程度。4.3验证的益处始终经过控制的工艺需要较少的工艺支持，较少的时间，并产生较少的失败，操作更有效，产量更大。另外，及时的合适的验证将保证产品的质量，有利于预批准的检查，加速市场的认可。成功的工艺验证会减少对中间过程的依赖性，完成产品的化验。5资格认证验证和资格认证本质上具有相同的概念。资格认证是对设备检验进行计划，执行，和结果记录，以证明其可以正常运行。资格认证应该在工艺验证之前进行，资格认证的过程是合理的系统性的，并应该以建筑，设备和仪器的设定阶段开始，设备的资格认证应该有一个特定的程序。系统和设备的执行资格认证与验证通常是同义的，根据一些设备的功能和操作，只有安装和操作的资格认证是需要的，设备的正