2018CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南!

化疗是骨肉瘤综合治疗的重要组成部分40余年前，骨肉瘤根治性手术治疗，即便是长骨骨肉瘤接受了标准的损毁性截肢术，仍然难以避免局部复发，远处转移和死亡。骨肉瘤单行手术后的5年生存率仅20%，其实通常仅5%-10%。无声的肺转移播散是骨肉瘤常见的远处转移。20世纪70年代，化疗开始应用于骨肉瘤治疗。大剂量足疗程的化疗，不仅显著提高了骨肉瘤患者的生存率，而且还有效提高了骨肉瘤患者的保肢率。目前，骨肉瘤治疗通常采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式。目前，骨肉瘤患者的5年生存率已达到50%~80%。术前化疗术前化疗亦被称为新辅助化疗。对于经典型骨肉瘤IIB期和III期的患者，术前化疗的证据级别是1A类证据，I级推荐。其他情况的术前化疗证据及推荐级别详见表1。术前化疗前需要详细评估患者的一般情况，评估对其治疗的耐受性，综合制定治疗方案。目前观点认为，新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行；有效的新辅助化疗可以降低术后复发率，使得保肢手术可以更安全地进行。术前化疗不仅可能控制肿瘤生长，控制微转移灶，术前化疗的另一优点是在患者体内进行了真正的个体化药敏试验。骨肉瘤新辅助化疗推荐药物为大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂(证据级别：1A/I级专家推荐)，给药方式可考虑序贯用药或联合用药。选用两种或两种以上药物联合化疗，并保证足够的剂量强度。用药剂量参考范围为：甲氨蝶呤8-12g/m2（MTX化疗需行血药浓度监测），异环磷酰胺12-15g/m2，多柔比星90mg/m2，顺铂120-140mg/m2，以上为单药应用推荐剂量，若联合用药则需酌情减量，用药时间达2-3个月。自70年代术前化疗+手术+术后化疗应用于骨肉瘤治疗后，5年生存率获得了显著提高，由原来的10-20%提高到60-80%，但近30年来进入了平台期，尚未发现证据级别更高、能显著提高生存率的药物。有限的研究证据显示，重组人血管内皮抑制素对骨肉瘤具有抑瘤作用，与多柔比星联合用药具有协同作用，围术期用药能提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率，安全性好。术后化疗术后化疗亦称为辅助化疗。术后化疗方案的制定，需要依据术前化疗疗效评价，及术后患者全身状况恢复情况而选择。骨肉瘤术前化疗疗效评估包括：（1）症状与体征：肢体疼痛有无改善、皮温（与健侧对比）、肢体肿胀及表浅静脉怒张（与化疗前比较）、关节活动度（与化疗前比较）、患肢周径变化。（2）实验室检查：碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶的变化趋势。（3）影像学：X线、CT、MRI、ECT变化。需要根据以上结果，进行综合评估，判断新辅助化疗效果。（4）肿瘤坏死率的评估。评价术前化疗疗效的可靠方法是组织病理学评估肿瘤坏死率。Huvos评级系统是应用最为公认的病理学评估金标准，见表2。肿瘤坏死率Ⅲ-Ⅳ级者为化疗反应好，推荐术后化疗采用与术前相同化疗方案；肿瘤坏死率Ⅰ-Ⅱ级者为化疗反应差，提示远期预后差，术后应提高剂量强度或修改化疗方案。组织病理学检测肿瘤坏死率检测，应注意对标本进行多点、足量取材。临床上开展肿瘤坏死率切片困难，工作量巨大，费用高，目前在国内作为术后组织病理学标准检测项目有一定难度。如条件允许，建议组织病理学检测肿瘤坏死率作为基本检测项目。术后化疗方案选择的总体原则：未进行术前化疗的患者者，术后应常规进行一线化疗方案，即新辅助化疗方案（证据级别：1A/I级专家推荐）。接受过术前化疗的患者，术前化疗疗效好，维持原化疗方案（证据级别：1A/I级专家推荐）；术前化疗疗效不好，调整化疗方案（证据级别：2A），包括考虑增加新药。不同分期的骨肉瘤治疗术后化疗策略，见表3。转移进展的晚期骨肉瘤化疗肺转移是骨肉瘤最常见的转移部位。对化疗有效的可切除的肺转移病灶，手术切除肺转移病灶是目前推荐的措施。已有多个研究证实该方案可改善骨肉瘤肺转移患者的预后，提高总体生存率。对化疗过程中出现的肺转移或化疗结束一年内出现的肺转移，可选择二线药物治疗。但二线药物治疗方案/临床试验的循证医学证据力度较弱，故列于可选策略中。目前应用较多的为吉西他滨联合多西他赛、依托泊苷联合异环磷酰胺、索拉非尼等方案。对于结束治疗1年以后出现的肺转移，推荐基于术前化疗方案的一线化疗药物治疗。不同时期出现肺转移的骨肉瘤治疗策略见表4。目前，暂无证据级别较高、能明显延长晚期骨肉瘤患者生存时间的二线化疗方案。对于一线治疗失败的患者，首选推荐参加临床试验。临床试验让患者有获得最新治疗或者更好疗效的机会。骨肉瘤二线药物治疗方案循证医学证据力度均较弱。应用较多的二线化疗是吉西他滨+多西他赛，依托泊苷+环磷酰胺或异环磷酰胺，索拉非尼等方案。骨肉瘤的分子靶向治疗的临床研究证据十分有限，需要寻求新的靶向药物，为骨肉瘤的二线治疗带来新的契机。骨肉瘤二线化疗备选方案见表5。化疗管理骨肉瘤化疗的用药种类及剂量强度，对化疗的临床实施及安全性管理是一大挑战。骨肉瘤诊疗指南还专门针对骨肉瘤化疗的恶心呕吐、骨髓抑制及心脏毒性等问题的管理，制定进行了防治策略指南。骨肉瘤化疗恶心呕吐的防治策略：用于骨肉瘤化疗的大剂量甲氨蝶呤，属于中度致吐风险化疗药。预防大剂量甲氨蝶呤化疗所致恶心呕吐，标准用药是5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的两联止吐方案（1A类证据/I类推荐）。防治中度致吐风险的选择用药：NK1受体拮抗剂，质子泵抑制剂，劳拉西泮，H2受体拮抗剂（2A类证据/II级推荐）。用于骨肉瘤化疗的异环磷酰胺、多柔比星、顺铂，均是高度致吐风险化疗药。预防其恶心呕吐，标准用药是5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK1受体拮抗剂的三联止吐方案（1A类证据/I类推荐）。防治高度致吐风险的选择用药：质子泵抑制剂，劳拉西泮，H2受体拮抗剂（2A类证据/II级推荐）。骨肉瘤化疗所致粒细胞减少的防治策略：骨肉瘤的化疗的剂量强度与疗效密切相关。骨肉瘤化疗药物甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔吡星、顺铂，强调大剂量足疗程。因此，骨肉瘤化疗出现严重骨髓抑制的风险较高，III-IV度粒细胞减少发生率12.4%~100%，中性粒细胞缺乏性发热发生率可达4%~38%。骨肉瘤标准化疗属于高风险化疗方案，推荐同时预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。既往大剂量MTX化疗出现IV度骨髓抑制，下次大剂量MTX化疗时，预防性应用G-CSF（1A类证据/I类推荐）。大剂量MTX化疗，常规预防性应用G-CSF（2A类证据/II级推荐）。异环磷酰胺，或多柔比星化疗，预防应用G-CSF（1A类证据/I类推荐）。骨肉瘤多药联合化疗，预防性应用G-CSF（1A类证据/I类推荐）。骨肉瘤化疗所致血小板减少症的防治策略：CIT的治疗主要包括血小板输注、促血小板生长因子。对出血风险较高的患者，为预防下一个化疗周期再次出现严重的血小板减少，可预防性使用血小板生长因子，从而保证化疗顺利进行（2B证据级别/III级推荐）。血小板生长因子停药指征是血小板≥100×109/L，或至血小板较用药前升高50×109/L。骨肉瘤化疗所致贫血的防治策略：促红细胞生成素（EPO）及输血均为主要治疗手段。一般仅在重度及以上的贫血或伴有严重症状下考虑输血治疗。当Hb≤100g/L时可考虑起始EPO治疗，必要时补充铁剂，使Hb平稳上升（每4周上升10～20g/L），目标值为110~120g/L。蒽环类药物心脏毒性的预防策略：多柔比星：多柔比星终生累积剂量550mg/m2，应用心脏保护剂右雷佐生（1A类证据/I级推荐）。换用多柔比星脂质（2A类证据/II级推荐）。多柔比星脂质体，应用心脏保护剂右雷佐生（1A类证据/I级推荐）。其他心脏保护剂，如辅酶Q10，N-乙半胱氨酸，抗氧化剂（维生素C和维生素E等），铁螯合剂（3类证据/III级推荐）。综上所述，骨肉瘤治疗的基本策略是综合治疗，而化疗是骨肉瘤综合治疗的重要手段。辅助化疗有利于提高骨肉瘤患者的生存率，术前化疗有利于提高保肢率。骨肉瘤化疗的一线用药是大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂。足量用药是骨肉瘤化疗疗效的基本保障。二线可选择化疗药物是吉西他滨、多西他赛、依托泊苷、索拉非尼等。骨肉瘤化疗的大剂量足疗程用药及青少年患者化疗等特殊问题、都强调应注重化疗用药的安全用药管理。积极防治骨肉瘤化疗所致的恶心呕吐，骨髓抑制及心脏毒性等近期和远期不良反应。作者介绍：于世英