03-02陆国才-新药安全药理学研究及进展

新药安全药理学研究与进展第二军医大学药物安全性评价中心陆国才袁伯俊内容SFDA安全药理研究要求1ICH安全药理研究要求2安全药理研究趋势展望3•安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良影响•次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制概念SFDA要求•核心组合试验(CoreBattery)中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统研究•追加的安全药理学研究（Follow-up）对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究•补充的安全药理学研究（Supplemental）研究药物对三大系统以外器官(如泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织)功能的影响概念SFDA要求•确定药物可能存在的非期望药效作用•评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用•研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制目的SFDA要求•有助于了解新药的药理作用特点和机制•有助于发现新药理作用，一药多用，药尽其用•为毒理学研究打下基础，是各种毒性实验的必要补充目的SFDA要求•贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行•在药物进入临床试验前，应完成CoreBatteryStudies•追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前进行阶段性SFDA要求内容要求SFDA要求神经系统运动功能、行为改变、协调功能、感觉运动反射和体温等的变化(小鼠)心血管系统给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等变化(Beagle犬)呼吸系统呼吸频率和呼吸幅度(Beagle犬)根据情况增加其它系统或指标1.动物选择可采用不同类型动物(正常或模型，清醒或麻醉)。一般多用正常动物2.剂量途径产生主要药效作用及以上的3个剂量，临床给药途径3.观察时间药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间SFDA要求有关问题4.系统指标中枢神经系统心血管系统呼吸系统根据情况增加其它系统或指标5.体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响作用时，应说明浓度选择范围SFDA要求有关问题•中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和电生理等的影响•心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测•呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测SFDA要求追加安全药理学•泌尿系统：对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测•自主神经系统：有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测SFDA要求补充安全药理学•胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回肠收缩、胃液pH等指标的测定•其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响SFDA要求补充安全药理学体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药）只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新作用机制的此类药物SFDA要求免做安全药理学内容SFDA安全药理研究要求1ICH安全药理研究要求2安全药理研究趋势展望3“Safetypharmacologyincludestheassessmentofeffectsonvitalfunctions,suchascardiovascular,centralnervoussystemandrespiratorysystems,andtheseshouldbeevaluatedpriortohumanexposure.”ICHM3:Nonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrialsforpharmaceuticals.(July1997)•ValueofsafetypharmacologyacknowledgedbyregulatorsandsponsorsICH要求ICHGuidelineM3,1997“[Safetypharmacologystudies]..investigatethepotentialforundesirablepharmacologicalactivityinappropriateanimalmodelsand,wherenecessary,toincorporateparticularmonitoringfortheseactivitiesinthetoxicitystudiesand/orclinicalstudies.”“..thesestudiesmayallowforamechanistically-basedexplanationofspecificorgantoxicities,whichshouldbeconsideredcarefullywithrespecttohumanuseandindication(s).”ICHS6“PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-DerivedPharmaceuticals”(July1997)•Pharmacologicalactivityinanimalsshouldbeconsideredintoxicologyandclinicalstudies•Mechanism-basedunderstandingoftoxicities(orpharmacologicalactivities)shouldbecarefullyconsideredintheriskassessmentICH要求ICHGuidelineS6,1997“Thisguidancewasdevelopedtohelpprotectclinicaltrialparticipantsandpatientsreceivingmarketedproductsfrompotentialadverseeffectsofpharmaceuticals,whileavoidingunnecessaryuseofanimalsandotherresources.”ICHS7A“SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals”(July2001)•SafetypharmacologystudieshavethepotentialtoreduceuseofanimalsandotherresourcesICH要求ICHGuidelineS7A,2001清醒动物----遥测系统检测清醒状态下、自由活动动物的安全药理学指标节省动物符合动物福利要求适合不同给药方式连续动态、长时间检测指标ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHL4x4拉丁方实验设计ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHLNo.5LHCMNo.6HMLCNo.7CLMHNo.8MCHL4x8拉丁方实验设计ICH要求•Drugtoincreasegastrointestinal(GI)motility•Over5.4millionprescriptionsin1996(US)•34patientsTdP,23longQT(1993-1996)•CardiotoxicityreportedwhenusedwithKetoconazoleand/orErythromycin•Casereportof8-yearoldgirl–intensivecareICH要求CisaprideStoryICH要求DrugInteractionsLeadingtoQT•Drugtoincreasegastrointestinal(GI)motility•Over5.4millionprescriptionsin1996(US)•34patientsTdP,23longQT1993-1996•CardiotoxicityreportedwhenusedwithKetoconazoleand/orErythromycin•Casereportof8-yearoldgirl–intensivecare•4deathsand16resuscitatedfrom1993to1996•DrugwithdrawnfromUSmarket–July,2000ICH要求CisaprideStory•FDArecommendedremovalofTerfenadinecontainingproductsfromthemarketin01/1997•FDAissuedwarninglettertoDoctorsaboutcardiacsafetyofCisapride•Post-marketingsurveillancebecamemoreimportant–Medwatchreportingsystem•Safetypharmacologyguidanceswereapprovedtolookatcardiovascular,respiratoryandCNSside-effectsofdrugcandidates–ICHS7AandS7B•ScreeningforQTprolongationisnowanintegralpartofdrugdevelopment(leadoptimizationtoclinical)ICH要求RegulatoryResponse“Thestudyresultscanbeusedtoelucidatethemechanismofactionand,whenconsideredwithotherinformation,estimateriskfordelayedventricularrepolarizationandQTintervalprolongationinhumans.”ICHS7B:NonclinicalEvaluationofthePotentialforDelayedVentricularRepolarization(QTIntervalProlongation)byHumanPharmaceuticals(October2005)•Mechanismofactioncanbeagoalofstudies•UsedatawithotherdatatoestimateriskforQTprolongationinhumansICH要求ICHGuidelineS7B,2005QTc(msec)MaleFemaleNormal430450Borderline431-450451-470Prolonged450470Bazett:QTc=QT/RR0.5Fridericia:QTc=QT/RR0.33ICH要求QTcInterval心肌动作电位时的离子通道ICH要求IKr:快速延迟整流K+电流QT/QTcProlongationIKrInhibitionDelayedVentricularRepolarizationArrhythmiaADDITIONALRISKFACTORSIKrinhibitorypotency:canhelppredictriskofQT/QTcprolongationisabiomarkerforincrea