MDS诊断与治疗进展

骨髓增生异常综合征诊疗进展河南省肿瘤医院血液科刘新建刘新建主任医师血液科副主任九病区主任河南省中西医结合学会血液病分会副主委河南省医学会血液病专科分会常委河南省抗癌协会淋巴瘤分会委员中华医学会《白血病·淋巴瘤》杂志编委擅长：骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等各种疑难血液病的诊断与治疗。骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病转化。定义：诊断和预后面临的问题：（1）临床特征无特异性，诊断标准是排除性诊断。（2）细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学变异较大（3）反映疾病本质的特异性分子学指标较少，没有针对MDS的特异性基因突变。骨髓增生异常综合征的现状•新的治疗方法的出现，改变了病程。如地西他滨、阿扎胞苷的临床应用。•对诊断的要求也提高了。如TET2突变可能对去甲基化治疗有效。5q-对雷利度胺治疗有效。•正确的诊断及分型是确保正确选择治疗方案的关键。•不正确的诊断及分型可能导致不恰当的治疗决定。细胞形态学与细胞遗传学检查存在的问题：（1）主观性太强，（2）个人经验差别太大（3）目前我们国家质量标准很难统一（4）各级医院诊断的MDS差别大,误诊及漏诊率较高，往往把全血细胞减少而不能确诊的患者诊断为MDS.流式细胞学检测及分子生物学检测存在的问题⑴设备贵不能普及。⑵各级医院的结果存在差异。⑶检验人员缺乏专业培训，对疾病知识了解少。⑷第三方检验给我们带来方便，但报告结果不尽人意。我们期望的MDS诊断流程•借鉴欧美的经验，设立MDS诊疗中心，统一诊断标准。•基层医院怀疑患者是MDS→河南省血液病研究所MDS诊疗中心明确诊断→回当地医院治疗→定期河南省血液病研究所MDS诊疗中心随访→指导患者继续回当地医院治疗。设想：刘新建血液病工作室•我设想成立自己的血液病工作室，只对患者进行咨询、诊断、进一步检查建议、出具个体化治疗建议书、提供国内、外最新相关参考文献。•避免患者有来无回，降低患者治疗费用，迎合新医改的要求。•提高大家的血液病诊疗水平，了解国外血液病最新进展。MDS诊断：自己的一点体会•MDS诊断很难，往往会误诊。•只要认真梳理，逐一排除，绝大部分患者可以明确诊断。•我们近几年遇到了各种误诊MDS的患者，最终得以明确诊断。•对于少数怀疑MDS的患者，没有依据不要诊断，“不诊断”证明你水平高！“垃圾篓”害人害己！诊断标准MDS诊断需满足：两个必要条件和一个确定标准：必要条件①持续一系或多系血细胞减少：红细胞（HGB110g/L）、中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数（ANC）1.5x109/L]、血小板（PLT100x109/L）；②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。确定标准①发育异常:骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例10%；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例多15%；③原始细胞：骨髓涂片中达5%~19%；④MDS常见染色体异常。辅助标准①流式细胞术检查结果示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成敁著和持久减少。不典型MDS诊断•当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞10%、原始细胞比例≤4%等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现、临床表现高度疑似MDS时，应进行MDS辅助诊断标准的检测。•符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。•若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS）。•部分ICUS可逐渐发展为典型MDS，因此应严密监测，随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDSMDS流式细胞术检测•流式有助于以下临床情况：•流式细胞术（FCM）作为MDS辅助诊断，可以评估可能的LGL疾病，并评价PNH克隆。•HLA分型：造血干细胞移植（HSCT）候选人•考虑HLA-DR15分型：免疫抑制治疗•HIV检测，如果临床指示•评价CMML患者5q31-33易位和/或PDGFRβ基因重排•对于反复突变的MDS基因，考虑在适当的临床条件下进行分子测试•对于家族血细胞减少症，尤其是年轻患者，考虑额外的基因筛查l•考虑缺铜评价—骨髓增生异常综合征NCCN指南.2015.第一版基因突变检测的意义•该表列出了可能是体细胞的基因突变（获得性的，而不是先天的/种系），因此，指示克隆造血。在适当的情况下（例如，无AML-定义标准的血细胞减少症，没有其它恶性肿瘤的迹象），他们可能有助于诊断的确定。然而，没有针对MDS的特异性突变。•不符合MDS诊断标准时，没有足够的证据来支持使用体细胞突变作为病情推定的证据。所列基因的其他疾病相关突变可能发生于MDS，如在其它基因中的突变，但是这些意义较小（即，可能的种系变异体或对MDS更低的特异性）。并非所有MDS患者的这些基因中都会有一个发生突变。•本表所列的特异性突变，如在肿瘤组织中发现，可能是体细胞。非造血组织中的基因缺失将会被要求证明它们是获得性的。所列出的基因中有数个为先天性突变，与罕见疾病（如RUNX1，TP53，CBL）相关。应从DNA测序结果中排除已知的种群常见的基因多态性，因为它们很可能是种系变异体，而不是克隆造血的证据。•一些MDS相关基因（如，TET2，DNMT3A和TP53）的体细胞突变，可能发生于非疾病状态，没有可用于MDS诊断的基因突变。一些基因的突变可能发生于肿瘤而不是MDS，包括淋巴恶性肿瘤如CLL和ALL。当不符合MDS诊断标准时，不应将突变作为MDS的推定依据。MDS的鉴別诊断（一）①维生素B12和叶酸缺乏；②接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；③慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染；④自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；⑤重金属中毒、过度饮酒；MDS的鉴別诊断（二）其他可累及造血干细胞的疾病：①再生障碍性贫血。②原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的MDS相鉴別）。③大颗粒淋巴细胞内血病（LGL）。④阵发性睡眠性血红蛋内尿症（PNH）。⑤急性白血病。⑥先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）。MDS的鉴別诊断（三）我们近几年遇到的其他疾病：①血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。②实体肿瘤：肺癌、结肠癌等骨髓浸润。③淋巴浆细胞淋巴瘤。④噬血细胞综合征早期。MDS的预后评分系统IPSS-R的主要改变（一）细胞遗传学分组有3组增加到5组（二）骨髓原始细胞分组为：≤2%,2-5%,5-10%,10-30%(三）年龄，体能状态，血清铁，乳酸脱氢酶β2-微球蛋白被做为评定指标。（四）预后分组变为五组：werylow,lowintermediate,high,veryhigh我们期望的MDS预后评分系统•IPSS:很方便，应用很多年，不能真实反映疾病本质•IPSS-R:最新的MDS预后评分系统，有一定的局限性，仍然不能反映疾病本质•IPSS-M:基于分子生物学改变的MDS评分系统，能够反映疾病本质MDS的治疗根据患者的IPSS、IPSS-R、WPSS评分，对MDS患者进行分层治疗。有条件做分子生物学检测的患者，根据患者的基因突变类型调整患者的治疗方案。对于某些预后评分低危的患者，如果伴有不良的基因突变类型，应尽早进行造血干细胞移植治疗。预后评分高危的患者，如果伴有不良的基因突变类型，可采用去甲基化药物联合化疗降低肿瘤负荷后，进行造血干细胞移植治疗。我们自己的MDS治疗经验低危患者：支持治疗+小剂量三氧化二砷治疗。支持治疗+小剂量去甲基化药物治疗。支持治疗+小剂量来那度胺治疗。高危患者：小剂量化疗+三氧化二砷治疗。小剂量化疗+去甲基化药物治疗。标准剂量化疗→造血干细胞移植治疗。谢谢