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1第三十一章泌尿和男性生殖系统肿瘤第一节肾上腺肿瘤肾上腺肿瘤常常合并有内分泌综合征，包括柯兴氏综合征、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤等。临床以内分泌失常为主要表现，常常合并局部腹部肿块和腹部疼痛。因此诊断上应该进行仔细的内分泌分析，影像学检查至关重要。另外肾上腺无功能性肿瘤和肾上腺增生发病率也有增加趋势。因此鉴别诊断很重要。一、柯兴氏综合征（一）概况柯兴氏综合征指肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素，导致体内脂肪、蛋白质和糖代谢紊乱，临床上产生一系列特征性症状。本症成人多于儿童，女性多于男性。其中垂体过度分泌ACTH（促肾上腺皮质激素）引起的肾上腺皮质增生而导致者称为柯兴病，占80%；非垂体肿瘤而异位分泌ACTH引起者占10%；由于肾上腺皮质肿瘤（腺瘤或癌）引起者占10%。儿童患柯兴氏综合征多为肾上腺皮质癌引起。它们的病理变化如下：1、柯兴氏病：由于垂体腺瘤或下丘脑-垂体功能紊乱，导致ACTH分泌过多，引起肾上腺皮质增生而过多分泌糖皮质激素所致。垂体肿瘤多为良性，恶性少见。瘤体直径多小于1cm，但很多微腺瘤小于0.5cm，现有手段较难诊断出，在垂体全切标本的系列切片中可发现小于0.2cm的微腺瘤。2、肾上腺肿瘤：约10%的柯兴氏综合征因为肾上腺肿瘤引起，其中腺瘤占5%，皮质癌占5%。腺瘤一般较小，左侧稍多，直径2~4cm，重量10~40g，罕见超过100g者。多呈圆形或椭圆形，包膜完整，切面质地均一并呈黄色。显微镜下见位于腺瘤黄色部分的细胞和正常束状带相似，位于棕色部分的细胞和网状带致密细胞相似。腺瘤细胞呈索巢状排布。腺瘤属于高分泌有功能者，则可见腺瘤周围的肾上腺萎缩；而属于分泌功能正常者则腺瘤周围肾上腺组织既不萎缩也不增生。肾上腺皮质癌常比腺瘤大，直径超过6cm，重量超过70g，形状不规则而呈分叶状。包膜不完整。切面呈粉红色，常见坏死、出血和囊形变。显微镜下见腺癌细胞排布成巢状和片状，细胞和胞核大小不一，形状多样，胞浆呈嗜伊红染色，胞核含一个以上核仁和有丝分裂。病理上区别腺瘤和腺癌困难，肿瘤巨大是恶性的表现，血管中或血栓中含有瘤细胞提示为恶性，另外17-酮类固醇和17-羟类固醇比例增高也是恶性证据之一。肿瘤周围和对侧肾上腺均显示萎缩状态。3、异位ACTH分泌综合征：柯兴氏综合征也可以由非内分泌肿瘤产生异位ACTH引2起，同样表现为双侧肾上腺皮质增生。异位分泌的ACTH往往水平较高而难以抑制，肾上腺受到比垂体ACTH瘤更大刺激，增生更明显，有细胞肥大和核多形性。异位分泌ACTH的肿瘤常见的为肺小细胞癌、胸腺瘤、肺和胃肠道癌样瘤、胰腺癌、甲状腺髓样癌、前列腺癌和黑色素瘤。（二）诊断和鉴别诊断1、症状和体征（1）肥胖：是最常见的症状，脂肪异常分布表现为向心性肥胖、满月脸、水牛肩、锁骨上出现脂肪垫，四肢纤细等。病人不一定出现体重明显增加。（2）腹部、臀部紫纹，脸面多血质，出现潮红充血，皮肤萎缩，透明性增加而见毛细血管，受伤后易致皮肤青紫。（3）高血压：多数病人会出现。（4）肌肉萎缩和软弱无力：以股四头肌最明显，从坐于椅子中站起困难。（5）骨质疏松引起的症状：骨质疏松为全身性，脊柱和肋骨最易发生，骨质疏松和骨折可引起背痛。（6）性功能紊乱：糖皮质激素分泌过多可直接影响性腺功能，并可抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌。女性多有月经紊乱和闭经，男性出现性功能低下。病人出现毛发增多、脱发和痤疮。（7）糖代谢紊乱，糖耐量和空腹血糖升高。（8）血象和电解质异常：白细胞增高，淋巴细胞减少。血钠升高，血钾降低，可以出现低钾性碱中毒。（9）精神症状：半数病人出现不同程度精神症状，如性格改变、烦躁、易怒或忧郁。2、实验室检查：白细胞计数可高达12~20×109/L，淋巴细胞低于20%，嗜酸性粒细胞绝对数减少或消失。红细胞增多见于半数以上病人，血红蛋白升高达140~160gm/l。但在肿瘤异位分泌ACTH的病人肿瘤可发生贫血。血生化检查见血钠升高和血钾降低，空腹血糖升高。诸如血象、血生化、肝肾功能检查是必要的，但对诊断起决定性作用的是下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能检查。以下为柯兴氏综合征的特异检查。（1）24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇测定：柯兴氏综合征患者24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇升高，各个医院实验室正常值不同。24小时尿17-酮类固醇明显升高时可能是肾上腺皮质癌或异位ACTH分泌综合征。3（2）血皮质醇测定：分泌的正常昼夜节律丧失，皮质醇升高超过正常值2-3倍。（3）小剂量地塞米松抑制试验：是检测糖皮质激素反馈抑制ACTH和皮质醇作用。晚上11点口服地塞米松1mg,早晨8点采静脉血测定血浆皮质醇,如果低于138nmol/L（正常值为138~552nmol/L）则可排除柯兴氏综合征，如果高于10μg/dL则可诊断为柯兴氏综合征，138~276nmol/L之间则可疑，应该再重复试验或测定尿皮质醇。妇女服用避孕丸或怀孕期血中皮质醇水平较高，应在试验前3周停药。急性疾病或喝酒等可引起假阳性。15%的肥胖病人不被抑制。3、病因鉴别诊断：通过以下试验可区分不同原因引起的柯兴氏综合征。（1）血浆ACTH测定：当柯兴氏综合征已确诊，为区分鉴别引起原因，可行血浆ACTH测定。目前采用放射免疫法检测血浆中ACTH水平，正常值为2.2~11.0pmol/L。如果是柯兴氏病，ACTH值为2.2~44.0pmol/L；异位ACTH分泌综合征是往往超过44.0pmol/L；而肾上腺肿瘤病人血浆ACTH被抑制低至1.1pmol/L。(2)大剂量地塞米松抑制试验：柯兴氏病患者垂体ACTH的分泌对糖皮质激素的反馈抑制作用有一定抵抗，但不完全，增加地塞米松剂量，ACTH的分泌可被抑制，血浆皮质醇水平降低，多数抑制达50%或更多。但异位ACTH分泌综合征患者和肾上腺肿瘤患者的垂体ACTH分泌已经被抑制，大剂量糖皮质激素也不能抑制垂体ACTH分泌，故对皮质醇水平不变。通常采用2mg地塞米松，6小时1次共2天，收集试验前后尿和血浆。4、影像学检查：（1）垂体：头颅正侧位和蝶鞍正侧位体层X线摄片是柯兴氏综合征的常规检查，观察蝶鞍有否体积增大、增宽和破坏，可以发现垂体大腺瘤。CT检查一般不会漏诊垂体大腺瘤，可以发现近70%的微腺瘤，但必须行冠状位、2mm薄层并加造影剂强化的蝶鞍部扫描，另加矢状重建。另外经过MRI对蝶鞍区进行薄层扫描可以使垂体微腺瘤的发现率升高到90%。（2）肾上腺：曾在历史上发挥重要作用的腹膜后充气造影已被其他方法代替。CT扫描对肾上腺占位的阳性发现率高达100%；B超对肾上腺肿瘤的诊断符合率高达80%。MRI在区分占位良恶性质、有无出血坏死、显示肿瘤冠状和矢状切面、发现周围淋巴结侵犯和肝脏转移方面有较大优势。PET（正电子发射断层显象）采用核素标记的葡萄糖类似物FDG（氟代脱氧葡萄糖）成象检测各种肿瘤，对于寻找来源不明的异位ACTH综合征的肿瘤和转移癌的原发灶有一定价值。（3）骨骼系统：柯兴氏综合征多有明显的骨质疏松，在肋骨和胸腰椎常见有病理骨折，4通过X线检查可发现。（4）其他：当怀疑异位ACTH综合征时应该从多方面寻找肿瘤，尤其多位于胸腔内，所以常规行胸部检查。另外可行CT或断层扫描，必要时行腹部和盆腔的检查。近来显示同位素检查对定位异位ACTH综合征的原发肿瘤有一定价值。（三）治疗柯兴氏综合征理想的治疗效果应该是：①消除柯兴氏综合征；②切除有功能的肿瘤；③保存正常垂体和肾上腺功能④治疗后无复发和不需要替代治疗。病因不同，治疗方法差别较大，正确的病因诊断是治疗成功的前提。1、柯兴氏病的治疗：（1）垂体微腺瘤的手术治疗：柯兴氏病的主要原因是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺增生，因此需要定位垂体微腺瘤和手术切除。有经验的神经外科医生经过蝶窦显微外科摘除垂体微腺瘤是首选治疗，可使80%的病人症状缓解，并且大多数病人的垂体功能得以保留。垂体放疗作为治疗方案的第二选择。垂体手术未治愈，行再次手术，再失败行放疗，其次药物治疗。（2）双侧肾上腺切除术：适应症是柯兴氏病垂体无法切除和放射治疗或内科治疗无法奏效的病人。另外异位ACTH分泌综合征产生威胁生命而药物无法控制的高皮质醇症也可行双侧肾上腺切除。手术后因为皮质醇量严重不足，暂时或永久性肾上腺功能不全，所以术前补充和术后替代补充皮质醇是预防阿狄综合征的有效措施。双侧肾上腺切除术，症状缓解快，但缺点包括：手术创伤大、出血多、发生肾上腺危象时威胁病人生命，术后需要终身服用皮质激素，应激时易产生肾上腺危象，另外术后近20%发生Nelson氏综合征，即垂体ACTH肿瘤进一步发展而大量分泌ACTH导致显著的皮肤和粘膜色素沉着。国内有人尝试肾上腺组织自体移植。另外也可采用一侧肾上腺全部切除，对侧大部分切除，垂体行放疗，据文献报道多数病人症状缓解，但复发率高。2、肾上腺皮质腺瘤：腺瘤多为单侧，手术切除疗效佳。由于肿瘤之外的肾上腺组织均已萎缩，故手术后往往有肾上腺功能低下，应该在手术日和手术后补充氢化考的松，逐渐减量，同时每日注射长效ACTH刺激萎缩的腺体，约治疗后半年至一年垂体和肾上腺功能恢复正常。3、肾上腺皮质癌：早期争取手术根治，如不能根治应该尽量广泛切除肿瘤组织以缩小瘤体，以利提高药物治疗和放疗的效果。药物治疗主要采用双氯苯二氯乙烷（O，P-DDD），这是一种肾上腺皮质激素分解药物，可达到药物切除肾上腺的作用，采用此药约有1/3病5人病情缓解，个别病人的瘤体缩小。肾上腺皮质激素合成酶抑制剂也有效果。局部放疗可试用。4、异位ACTH分泌综合征：去除异位ACTH的来源就可以改善症状，所以治疗肿瘤是过度分泌皮质醇引起的水电解质紊乱对病人威胁很大，用药物和手术控制是当务之急。必要时行双侧肾上腺切除或一侧肾上腺全切加对侧肾上腺大部切除，适应征是：明确诊断为异位ACTH分泌综合征但没有找到肿瘤；肿瘤无法切除干净而仍有皮质醇症；肿瘤无法切除但尚能接受肾上腺手术。如果上述所有手术不能奏效应行药物治疗，主要为肾上腺酶抑制剂。5、药物治疗：药物治疗作为辅助治疗手段是皮质醇治疗的重要方面，用于术前准备或其他治疗方案效果无效时。共有两类药物：皮质醇合成的抑制剂和直接作用于下丘脑-垂体水平而直接抑制CRH-ACTH的分泌。前者主要有氨基导眠能、甲砒酮、酮康唑、密妥坦和曲洛司坦等，后者有赛庚啶、溴隐亭、丙戊酸钠和生长抑素等。6、预后：单侧腺瘤经过早期手术切除者疗效最佳，病人可痊愈；早期腺癌无转移经彻底切除者疗效也佳；腺癌已转移者和肾上腺外肿瘤引起者预后差；增生患者行垂体手术加再放疗预后佳。二、原发性醛固酮增多症（一）概况原发性醛固酮增多症（原醛症）是指由于肾上腺原发病变而使体内醛固酮自主性或部分性分泌增加，反馈性抑制肾素分泌，临床表现为高血压和低血钾为主要特征的综合征。约占高血压病人的＜2%。（一）病理生理：肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调控醛固酮合成和分泌最重要的体液调节系统。本身又受到体内钾离子、钠离子和容量变化影响。醛固酮的主要生理功能为潴钠排钾，作用于肾小管远端，增加钠离子吸收和钾离子排泄。血钠升高使细胞外液增多，血容量增加，血管壁内钠离子增加使血管反应性增高，促使血压升高。同时由于肾小球旁器细胞所受压力增加而抑制肾素分泌和血管紧张素的形成，血中肾素降低，所以是“低肾素性”高血压。长期大量失钾，细胞外液钾离子浓度降低，胞内钾离子外逸，钠离子和氢离子进入胞内且从细胞内排出能力下降，细胞外液氢离子减少，血液变碱性。由于在碱性溶液中游离钙离子减少，醛固酮也促进镁离子排泄，患者出现手足抽搐。由于失钾，神经肌肉兴奋性降低，病人肌无力和麻痹。长期失钾也造成肾小管上皮细胞空泡变性和变形，浓缩功能6降低，出现夜尿增多和低比重尿。引起原醛症的主要肿瘤和疾病的病理学变化如下：1、肾上腺腺瘤：是原醛症最常见的原因（64%），左侧比右侧多见左/右比例为2~3/1。65~90%为单个，10%为多个，约2%为双侧病变。肿瘤一般直径约1~2cm，有包膜，切面呈棕黄色。镜下观见瘤组织排列成巢状，主要有大透明细胞构成，比正常球状带细胞大2~3倍，胞浆显示为空泡或细颗粒状，显