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产科静脉血栓栓塞症（VTE）与抗凝机制鄂尔多斯妇产医院许虹霞内容提要产科静脉血栓栓塞症（VTE）产科人群抗凝药物的作用机制VTE（静脉血栓栓塞症）妊娠人群中发生风险高且危害巨大15.5%14.5%12.7%11.4%11.0%9.2%7.4%6.6%5.5%0%5%10%15%20%发生率（%）妊娠人群的VTE风险14-5倍是普通人群的4-5倍妊娠期相关死亡的主要死因分布血栓性PE所致死亡占妊娠相关死亡的9.2%2妊娠本身是VTE的风险因素妊娠期的生理变化可导致孕产妇VTE风险升高，Caprini评分将妊娠期或产后作为VTE风险因素纳入评分妊娠期间促凝血因子（如血管性血友病因子、Ⅷ因子、Ⅴ因子、纤维蛋白原）增加，同时蛋白C、蛋白S减少导致抗凝系统活性下降1,2妊娠妇女在孕晚期（25周至分娩）时静脉血流速度较孕早期（8-12期）明显降低，出现静脉瘀滞状态。无论是阴道分娩还是剖腹产，在分娩过程中都会产生血管损伤的情况2高凝状态血流淤滞血管损伤孕产妇合并以下风险因素进一步增加VTE风险*OHSS：卵巢过度刺激综合征高危因素VTE史或家族史、易栓症、OHSS*、抗磷脂综合征一般风险因素年龄、肥胖、产次、静脉曲张、先兆子痫、剖腹产、多胎妊娠、感染、制动、卧床，吸烟，合并其他内科疾病等38.7-69.217.1-36.010.9-22.81.3-2.31.2-2.11.8-2.41.2-1.8不同因素的VTE比值比（OR）分析1.41.61.72.14.47.18.715.824.851.835～39岁多胎妊娠40岁剖宫产肥胖心脏病红斑狼疮抗磷脂综合症血栓史易栓症OR95%CI5.8-13.06.2-8.33.4-5.7美国一项回顾性流行病学调查研究，纳入9058162名妊娠期妇女和73834名产褥期妇女进行研究分析，发现：易栓症和血栓史的VTE风险比最高，随后是抗磷脂综合征VTE史显著升高妊娠期VTE风险孕产妇总体VTE伴VTE史妊娠期VTE伴VTE史产褥期VTE1.MengK,etal.JMaternFetalNeonatalMed.2015Feb;28(3):245-53.2.DeStefanoV,etal.BrJHaematol.2006Nov;135(3):386-91.既往有VTE病史的妇女，妊娠期VTE复发率为12.2%,产褥期的VTE复发率为15.5%12.2%1.4‰15.5%孕产妇总体VTE发生率为1.4‰家族史显著升高妊娠期VTE风险VTE患者的一级家属发生VTE的风险是普通人群（非VTE患者）的2.2倍，同时多名亲属曾发生VTE的人群风险上升至3.9倍家族史参与者例数（%）比值比（OR）95%CIVTE患者（N=1605）对照组（N=2159）阴性1100（68.5）1786（82.7）1（参比值）阳性任何亲属505（31.5）373（17.3）2.2（1.9-2.6）亲属50岁240（15.0）144（6.7）2.7（2.2-3.4）1名亲属97（6.0）40（1.9）3.9（2.7-5.7）1.SørensenHT,etal.JThrombHaemost.2011Feb;9(2):320-4.易栓症是导致妊娠期VTE发生的高危因素之一1.JamesAH.ArteriosclerThrombVascBiol2009;29:326–31.2.MahmoodiBK,etal.JThrombHaemost.2010Jun;8(6):1193-200.易栓症（pre-thromobolicstate），简称PTS指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。在妊娠期或产褥期发生VTE的产妇中20-50％患有易栓症1系列病例分析结果显示VTE患者家属总体易栓缺陷发生率为39%2易栓缺陷人群VS.不具易栓缺陷人群的VTE发生率为1.53%•年（95%CI,1.00–2.34）vs.0.29%•年(0.13–0.64)，校正相对HR为7.0(95%CI,2.7–18.0)2易栓症包括遗传性易栓症和获得性易栓症遗传性易栓症抗凝血酶原缺陷凝血因子VLeiden突变（纯合子）凝血酶原G20210A突变（纯合子）凝血因子VLeiden突变（杂合子）凝血酶原G20210A突变（杂合子）蛋白C缺陷蛋白S缺陷获得性易栓症主要为抗磷脂抗体(APL)引起的抗磷脂综合征(APS)1.CrolesFN,etal.BMJ.2017Oct26;359j4452.2.ThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium,ReducingtheRisk(Green-topGuidelineNo.37a).通常将易栓症分成两大类：遗传性和获得性“获得性”则包括两大类，一类是疾病，如肿瘤、肾病综合征、急性内科疾病等；一类是易栓因素，如手术、高龄、妊娠和口服相关药物等“遗传性”是指患者存在凝血、抗凝和纤溶系统遗传缺陷，这种缺陷具有相应的“基因突变”遗传性易栓症因素是妊娠期VTE的重要原因西方人群中FVL或凝血酶原G20210A突变是遗传性易栓症主要基因突变型1，而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）2和抗凝血酶缺陷（AT-III）所致31.ESCGuidelines.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr218.2.贺立山.医学新知杂志,2008,18(3):129-133.3.臧凡等.国际内科学杂志,2007;34(11):673-675.2.194.764.766.88.3226.3634.4010203040蛋白S缺陷蛋白C缺陷抗凝血酶原缺陷凝血酶原G20210A突变（杂合…凝血因子VLeiden突变（杂合…凝血酶原G20210A突变（纯合…凝血因子VLeiden突变（纯合…OR值欧洲人群易栓症基因型风险因素评估9.2014.405.750.010.000.004.008.0012.0016.00蛋白C缺陷蛋白S缺陷AT-III缺陷凝血因子VLeiden突变凝血酶原G20210A突变患者比例（%）中国人群易栓症基因型风险因素评估ACOG指南建议孕妇进行遗传性易栓症产前筛查1.ObstetGynecol.2018Oct;132(4):1069.易栓症检测方法在怀孕期间测试是否可靠？在急性血栓形成期间测试是否可靠？抗凝治疗期间测试是否可靠？LeidenV因子突变活化蛋白C抗性试验如有异常，进行DNA检测是是是是否是凝血酶原G20210A突变DNA检测是是是蛋白C缺乏活化蛋白C（65%）是否否蛋白S缺乏功能检测（55%）否*否否抗凝血酶缺乏抗凝血酶活性试验（60%）是否否*如果需要在妊娠期进行筛查，则第二和第三孕程中游离蛋白S抗原水平的临界值分别低于30％和低于24％才具有参考价值筛查遗传性易栓症只有在结果会影响管理决策时才有用，并且在对其他风险因素进行治疗的情况下无效抗磷脂综合征（APS）是重要的获得性易栓症因素抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫病；其临床表现包括动脉、静脉血栓形成，病态妊娠和血小板减少症，其中静脉血栓形成特别是下肢静脉血栓形成（DVT）是其最主要表现形式在血栓形成病例中,抗磷脂抗体阳性率非常高,可达64%-68%1-3APA阳性率64%-68%血栓形成病例1.CorbanMT,etal.JAmCollCardiol.2017May9;69(18):2317-2330.2.中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志2011;15(6):407-410.3.林其德,等.中国实用妇科与产科杂志2004.05.15;20(5):264-266伴APS的产妇PE发生率高5.112.9DVTPE对385万产妇调查发现伴APS的产妇PE发生率较未伴APS患者PE发生率升高12.9倍LiuS.etal.JObstetGynaecolCan.2009Jul;31(7):611-20.倍倍伴APSvs.不伴APS产妇PE和VTE发生率比较APS分为原发性APS和继发性APS原发性APS病因目前上不明确，可能与遗传、感染等因素相关继发性APS多见于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等自身免疫病临床表现：动、静脉血栓形成，APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见APS临床分型及表现累及血管临床表现静脉肢体深静脉血栓脑中枢静脉窦血栓肝脏小静脉肝肿大；转氨酶升高大静脉Budd-Chiiari综合征肾脏肾静脉血栓肾上腺中央静脉血栓，出血、梗死、艾迪生病肺肺血管栓塞；毛虾血管炎；肺出血；肺动脉高压大静脉上/下腔静脉综合征皮肤网状青斑；皮下结节眼视网膜静脉血栓中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志2011;15(6)407-410.APS静脉血栓的临床表现RCOG指南具有APS史的患者需评估并给予相应预防措施1.ThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium,ReducingtheRisk(Green-topGuidelineNo.37a).2.UthmanI,etal.AnnRheumDis.2018Oct3.没有VTE史的女性持续抗磷脂抗体（LA和/或ACA和/或β2-GP1抗体）阳性应被视为血栓形成的危险因素，若同时伴其他风险因素，应考虑进行产前或产后血栓预防（C）妊娠无症状选择性给予低剂量阿司匹林既往发生血栓事件低剂量阿司匹林+低分子肝素（治疗剂量）产科并发症复发性流产（＜孕10周）妊娠并发症（＞孕10周）流产≤2次连续流产≥3次孕前给予低剂量阿司匹林孕前给予低剂量阿司匹林+低分子肝素（预防剂量）孕前给予低剂量阿司匹林+低分子肝素（预防剂量）APS患者（确诊为APL阳性）体外受精（IVF）的产妇更易发生妊娠期VTE事件与自然受孕的产妇相比，体外受精（IVF）产妇产前VTE风险增加1倍孕早期风险增加4-5倍卵巢过度刺激综合征（OHSS）非IVF产妇1.7%0.17%10倍1.SennströmM,etal.ActaObstetGynecolScand.2017Sep;96(9):1045-1052.伴IVF佳未伴IVF佳IVF患者产前VTE风险的Meta分析伴IVF佳未伴IVF佳IVF患者孕早期VTE风险的Meta分析未伴IVF佳伴IVF佳年龄、肥胖、吸烟等多种因素是孕产妇VTE风险因素年龄、肥胖、吸烟等多种因素是孕产妇VTE风险因素•在产后阶段，35岁的女性较25-34岁的女性的VTE风险增加达70%高龄肥胖•肥胖与PE的更高风险相关(校正后OR=14.9,95%CI3.0–74.8)LarsenTB,etal.ThrombRes2007;120505–9.吸烟•妊娠期吸烟VTE风险最高(校正后OR=5.7,95%CI2.5–13.2)剖宫产VTE风险是顺产2.8倍BlondonM,etal.Chest2016;150:572–96.剖宫产相对顺产的未校正VTE相对风险（OR）剖宫产相对顺产的经年龄校正后VTE相对风险（OR）剖宫产的产妇产后未校正VTE风险是顺产产妇的3.7倍经年龄校正后，OR值少量下降至2.8住院、卧床休息和制动增加孕产妇VTE风险妊娠期间入院，首次发生VTE风险增加17.5倍（95％CI7.69-40.0）住院时间少于3天的患者住院期间和出院后VTE的风险升高4倍，但如果≥3天则升高12倍出院后28天VTE风险是出院时的6倍粤东、西、北地区孕产妇围生期DVT/PE高危因素分析1.22.32.53.33.33.54.04.26.2年龄农村人口血栓病史或家族史剖宫产合并内科疾病妊娠合并症子痫前期孕期体重增加15kg卧床时间3d比值比（OR）在中国，卧床时间3d是导致孕产妇VTE发生的重要因素，或与“坐月子”的生活习惯相关静脉血栓栓塞发生率（/10万•年）出院后1-2周出院后3-4周出院后5-10周出院出院后的周数1.黄启