DPP-4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势

陈秋主任医师，博士生导师。成都中医药大学附属医院内分泌科主任四川省学术技术带头人世界中医药联合会糖尿病专委会常务理事中国老年学学会骨质疏松委员会常务委员四川省中医药学会糖尿病专委会副主任委员四川省中西医结合学会内分泌专委会常务委员四川省医学会骨质疏松专委会常务委员简介西格列汀和二甲双胍联合治疗全球与中国临床研究成都中医药大学附属医院陈秋教授3内容西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨4UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化新诊断的超重2型糖尿病患者.传统治疗=饮食治疗;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudyAdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:854–865.单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍传统治疗(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲双胍(n=181)胰岛素(n=199)369098760随机化后时间（年）平均HbA1c(%)5AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.ADOPT:单药治疗失败率随着时间延长而增加Kaplan-Meier评估单药治疗累积失败率(FPG180mg/dL)第5年010203040012345单药治疗的累积失败率(%)年格列苯脲二甲双胍罗格列酮有风险的患者数罗格列酮139312071078957844324二甲双胍139712051076950818311格列苯脲133711149587816172186高血糖胰岛细胞功能障碍Β细胞胰岛素分泌减少α细胞胰高糖素分泌增多胰岛素抵抗AdaptedwithpermissionfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372;PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed1995;18:247–254.肝肝糖生成增加外周组织葡萄糖摄取减低脂肪分解增加胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗2型糖尿病的病理机制72型糖尿病胰岛细胞功能障碍正常人群α细胞胰高糖素β细胞胰岛素细胞类型激素生理作用2型糖尿病中的异常表现α细胞胰高糖素刺激肝脏输出葡萄糖以避免低血糖进餐后不被抑制，加重高血糖β细胞胰岛素促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取胰岛素释放延迟、分泌减少致高血糖AdaptedwithpermissionfromRhodesCJ.Science2005;307:380-384;GerichJE.InternationalRevPhys1981;24:243-275;MullerWAetal.NEnglJMed1970:283:109-115.2型糖尿病•胰岛细胞数目减少•β细胞/胰岛细胞下降胰腺胰腺8现有口服药物的作用靶点降低血糖双胍类TZDsTZDs双胍类肠延缓碳水化合物吸收磺脲类格列奈类胰腺β细胞增加胰岛素分泌肝脏减少肝糖生成α-糖苷酶抑制剂TZD=thiazolidinedionesAdaptedfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.肌肉和脂肪组织增加葡萄糖摄取,减少脂肪分解9葡萄糖依赖性胰岛素从β细胞(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.高血糖DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖胰高糖素从α细胞(GLP-1)葡萄糖依赖性肠促胰岛激素释放胰腺α-cellsβ-cells胰岛素增加葡萄糖摄取食物摄入消化道失活的肠促胰岛激素血糖改善DPP-4EnzymeDPP-4抑制剂XDPP-4=dipeptidylpeptidase4↑胰岛素↓胰高糖素减少肝糖输出10西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合作用协同，机制互补–二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗–西格列汀增加GLP-1水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出–西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌两药联合不增加体重两药联合低血糖发生风险低AdaptedfromWilliams-Hermanetal,PosterpresentationIDF19thWorldDiabetesCongress,SouthAfrica,2006;NauckMA,etalDiabetesObesMetab2007;9:194–205.11内容西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨12西格列汀联合二甲双胍临床试验概览试验编号对照药物样本量治疗时间初始联合西格列汀+二甲双胍PN036二甲双胍+安慰剂109124/52/104周PN079二甲双胍+安慰剂125018/44周PN066吡格列酮+安慰剂52632周添加治疗西格列汀+二甲双胍PN020二甲双胍+安慰剂70124/104周PN024二甲双胍+格列吡嗪117252/104周PN053二甲双胍+安慰剂19018/30周PN801二甲双胍+安慰剂18618周PN803二甲双胍+格列美脲103530周PN074二甲双胍+安慰剂39524周13复方固定制剂初始联合治疗079研究设计第1天随机分组第44周筛选期PhaseAPhaseB筛选第1周18周a二甲双胍4周内由500mgbid滴定至1000mgbidover.不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至西格列汀/二甲双胍FDC50/500mgbid或二甲双胍500mgbid.R26周第18周T2DM,年龄18–78岁,停用AHA≥4月,HbA1c≥7.5%西格列汀50mgbid+二甲双胍1000bida(n=626)二甲双胍1000mgbida(n=624)C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65214初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗（079研究）-1-2-3-4-2.4*-1.8-1.5*-1.1-3.3*-2.4-3.6*-2.7总体人群9.9%9.8%A1c≤9.7%8.4%8.4%A1c9.7%11.4%11.4%A1c≥11%12.2%12.2%基线5595642882912712731501480西格列汀/二甲双胍FDC二甲双胍HbA1c较基线改变值（%）*与二甲双胍组相比，P0.001C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65215初始联合治疗可以显著改善β细胞功能指标（079研究）–0.238–0.186-0.25-0.2-0.15-0.1-0.05054.631.80102030405060胰岛素原/胰岛素HOMA-β全分析集人群n=458n=469n=456n=46522.8a(P=0.004)–0.052a(P=0.002)a组间差异.FDC：复方固定制剂.Sitagliptin/metforminFDCMetforminLSMeanChangeFromBaselineLSMeanChangeFromBaseline基线:0.5560.518基线:50.562.4C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65216周061218243038465462707891104A1C(%)6.06.57.07.58.08.59.0SITA100mgQD(n=50)MET500mgBID(n=64)MET1000mgBID(n=87)SITA50mg+MET500mgBID(n=96)SITA50mg+MET1000mgBID(n=105)西格列汀联合二甲双胍初始治疗持久稳定控制血糖（036研究）1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。共906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗，511例患者完成54周进入延长50周治疗Williams-Hermans,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2009;25:569-8317符合方案人群第52周时较基线的改变,两治疗组均为–0.67%达到非劣效于磺脲类的主要假设磺脲类a+二甲双胍(n=411)西格列汀b+二甲双胍(n=382)HbA1c,%±SE周6.26.46.66.87.07.27.47.67.806121824303846528.08.2a格列吡嗪缓释片≤20mg/天;b西格列汀100mg/天联合二甲双胍(≥1500mg/天).LSM=最小二乘均值.SE=标准误.改编自NauckMA,.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205西格列汀联合二甲双胍非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍（024研究）二甲双胍单药不能充分控制血糖的T2DM患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究074研究19研究目的研究在接受二甲双胍500mgBID,850mgBID但血糖控制不良的中国2T型DM,与安慰剂相比,加用西格列汀100mgQD的安全性和有效性方案PN074（10/09/08）20研究设计安慰剂双盲治疗阶段单盲安慰剂8周二甲双胍剂量稳定阶段•接受二甲双胍单药治疗10周和/或A1C≥7.5%且≤11.0%•接受基于二甲双胍的二联治疗（TZD除外）并且A1C≥7.0%且≤9.0%•接受二甲双胍1000mg/天或1700mg/天治疗≥10周并且A1C≥7.5%且≤11.0%S停用AHAA1C≥7.5%且≤11.0%FFSG≥130mg/dl且≤260mg/dl进入联合治疗V2/V3进行性血糖补救治疗标准•第1天后到第6周结束，FPG270mg/dL•第6周后到第12周结束，FPG240mg/dL•第12周后FPG200mg/dL西格列汀100mg每日一次二甲双胍剂量保持稳定（500mg每日两次或850mg每日两次）二甲双胍滴定筛选二甲双胍剂量增加阶段访视1访视2访视3第-2周访视4第1天访视5第6周访视6第12周访视7第18周访视8第24周R方案PN074（10/09/08）21西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c第24周时的FAS人群/LOCFA1C（%）较基线的改变（LS，95%CI）-0.14-1.02-1.5-1.0-0.50.0安慰剂（N=194）西格列汀(N=191)=-0.88%；p0.001CSRPN074（03/28/11）22HbA1c随治疗时间的改变（整体队列）A1C(%)(最小均方平均值±SE）FAS人群/LOCF=-0.88%p0.001061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀安慰剂周CSRPN074（03/28/11）23基线水平较高者联合治疗后HbA1c下降更显著第24周时的FAS人群/LOCFA1c（%）较基线的改变（LS，95%CI）（95%CI）CSRPN074（03/28/11）-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.400.2n=94n=80n=191n=194-0.14-1.020.05-1.02∆=-1.06%(-1.35,-0.77)总体队列A1c8.4%24联合治疗可使更多患者HbA1c达标第24周时的FAS人群/LOCF患者百分数3.18.231.414.701020304050A1C7.0%A1C6.5%安慰剂(N=194)西格列汀(N=191)=6.2%p0.001