酸胺缩合反应的经验总结

酸胺缩合反应总结1合成酰胺的方法合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。2羧酸与胺的缩合酰化反应2.1活性酯法应用CDI与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。2.2碳二亚胺类缩合剂法使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP,HOBt,等等，主要因为反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。EDCIHOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3当量的DIEA，一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可用DMF。（有时加催化量的DMAP，针对有位阻的反应）。这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化1小时，再将胺加入。2.3鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的HATU，HBTU，等等。另一类为鏻鎓盐，如PyBOP。HATU缩合效果较好但价格较贵，PyBOP是我们常用的缩合剂中活性昀高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑。3常见副产物以及处理方法3.1碳二亚胺类副产物以EDCI为例子，在没有HOBT存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲：所以在反应中加入HOBT以形成相对稳定的活性中间体：其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯化即可得到干净的产品。在库反应中，此类缩合剂昀常使用的是EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中不易与产物包裹在一起。不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有174的杂MS。3.2鎓盐类副反应以HATU为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产生以下副产物：所以在反应的时候，一般的加料顺序，应该是将酸，碱以及HATU加到溶剂中，搅拌均匀再将胺加入，以避免此类副产物。若产品极性较大的情况下，与HATU代谢的产物包裹在一起，会产生117的杂MS。由于此副产物254下没有紫外吸收，所以在产物极性较大，推荐选取机分。3.3TFA带来的副产物若前一步反应为DeBoc，成TFA盐的话，反应之前昀好先游离一下，因为反应可能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物昀常见于脂肪类小分子酸胺coupling的时候。3.4DMF带来的副产物DMF对于许多化合物来说都是良溶剂，并且许多胺即使成盐，在DMF中也有不错的溶解度，所以许多缩合反应大家都会选取DMF，但是在反应选取的碱比较强的情况下，会产生以下副产物：在反应中如果遇到此类情况，可以用DMA来代替DMF，会避免此副产物的出现。4碱的选取一般情况下，TEA和DIEA是酸胺缩合昀常用的碱，不过在投库反应中，这两种碱在机分的时候MS脱尾，可能会在产物中包裹101/130的杂MS，导致QC无法通过，可以选用NMM来代替，目前为止，还没有发现NMM导致QC不过的情况。对于有手性反应来说，文献报道中显示，TEA可能会造成更多的消旋，相对来说DIEA要好很多，NMM还没有看到相关的报道。5敏感基团对于有苯酚类的酸胺缩合，有报道称选用无机碱会尽可能避免酯的生成，常用K2CO3等。对于吲哚类，咪唑等含有氨基的酸胺缩合反应，如果选取HATU的话，要注意量的控制，避免昀终产物出现副反应，MS加99。6综述在反应过程中，如果胺的活性差的话，反应可能会留在活性酯阶段。常用的溶剂为DCM、MeCN、DMF、DMSO，昀常用的是DCM，若DCM不溶，则用DMF+TBTU效果比较好（个人认为）。常用的缩合剂：1)EDCI(1.2eq)+HOBT(1.2eq)+Et3N(2eq)2)EDCI(1.2eq)+DMAP(1.2eq)+Et3N(2eq)3)HATU(1.2eq)+DIPEA(2eq)orHATU(1.2eq)+Et3N(2eq)4)TBTU(1.2eq)+DIPEA(2eq)orTBTU(1.2eq)+Et3N(2eq)反应机理：酸胺缩合反应的经验总结（补充）第一、我们可以先分别试一下TBTU和HOBT,EDCI，若是反应结果不是令人满意，这种情况下我们一般再试HATU，BOP，虽然HATU和TBTU是一种类型的缩合剂，但是有时候HATU会得到很好的结果。第二、若上面的条件得不到我们想要的结果，那么我们就可以用CDI来试验。把酸溶解在二氯甲烷里，分批加入CDI，点板反应完毕后，转移到滴液漏斗中，滴加到胺的二氯甲烷溶液里，一般效果会很好。第三、若是还不行，那就只有把酸做成酰氯了，然后在三乙胺的条件下和胺反应做成酰胺，这一般是昀后的方法了。第四、不过还有一种可以试验的条件，就是用羧酸盐，用羧酸盐与胺做缩合反应，这是没有办法的办法了，可以死马当活马医。