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清洁验证CleaningValidation王彦忠PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建本部分主要从以下五个方面对清洁验证进行介绍：1.法规对清洁验证的要求及其背景；2.清洁方法的开发和设计；3.清洁分析方法的验证；4.清洁验证和实际案例分析；5.清洁验证审计中经常发现的问题。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建一、法规对清洁验证的要求PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建的要求（WHOGMP）：第一百五十五条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建的要求：36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。37.应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建的要求（续）：39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。41.清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建章节中规定了设备清洗验证的要求。1.建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。2.必须建立书面的清洗方法验证通则。3.清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。4.对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDA的要求：PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建的要求（续）：5.按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁验证的背景：Ø消胆胺召回事件：即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁验证的背景（续）：ØFDA历来的检查重点：要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。有一位幼儿教师，怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠的婴儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上，1分钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不一会就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁验证的背景（续）：ØFDA加强对进口原料供应商的检查：1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾体类物质和非甾体类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在FDA检查时开始清洗验证工作，FDA在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用TLC法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建二、清洁方法的开发和设计PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁方法的分类和特点：通常清洁方法分为:•手工清洁（ManualCleaning）•在线清洁（CleaningInPlace）在线清洁的特点：1.设备、容器、管道能够自动进行清洗；2.对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁；3.极少的手工操作，重复性高。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建举例：PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洗剂（水、有机溶剂或表面活性剂）采用扩散或对流的方法到达“脏物”表面；2.清洗剂通“脏物”反应；3.反应产物采用扩散或对流的方法离开设备。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建℃水中圆形管道湍流所要求的流速和速度管子直径（英寸）速度（米/秒）流速（升/分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒(5英尺/秒)。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建因为：1.有效的冲洗垂直管道；2.排出垂直管道中的空气；3.完全润湿管路0.1615米/秒1.52米/秒PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建容器降落膜的雷诺系数：通常要求在容器内壁达到湍流的雷诺系数为大于2,000.PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建喷淋球：PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建％-30％区域PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建喷林球的覆盖率检查：PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建喷林球的覆盖率检查（续）：核黄素（维生素B2）覆盖测试检查法：Ø把核黄素均匀涂布在设备内表面；Ø干燥；Ø按照预定的SOP启动CIP进行清洗；Ø干燥；Ø采用黑光灯检查；Ø合格标准：无核黄素残留，在黑光灯检查下无荧光。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建防止容器底部积水：底部出口大小（英寸）容器排水速率估算（L/M）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建仪器形分叉口阀门形分叉口PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建管道盲管（续）好PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建管道盲管中清洗液的流动形式（续）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。2.人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。3.随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。4.满足以上要求的前提下应尽量廉价。清洁剂的选择标准：PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁剂的选择（续）根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准?因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建制定清洁规程：制定SOP是清洁验证的先决条件；通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。清洁规程的要点：Ø系统的拆卸；Ø预清洁；Ø清洁剂、浓度、溶液量，水质量；PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建清洁规程的要点（续）：Ø时间、温度和频次、流速、压力；Ø消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；Ø装配：按说明书、示意图要求装配；Ø干燥：明确干燥的方式和参速；Ø检查：符合预定的标准；PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；2.盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒(5英尺/秒)；3.在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D2.0；4.喷林球的覆盖率检查；5.CIP清洗中避免设备底部的积水；6.有效、可靠和反复的清洁要求湍流。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建三、清洁分析方法的验证PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方法验证。棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70％，多次取样回收率的相对标准